梁炜教授：如何管理伴睡眠障碍的抑郁症患者？

香山居士有诗云“一觉闲眠百病消”，睡个好觉至关重要。但抑郁症与睡眠障碍常形影不离，同时出现，对于这类患者，我们该如何对其更好地进行管理呢？今天，我们有幸邀请到深圳市康宁医院的梁炜教授，就这一个话题，解答我们的一些疑惑……

梁炜 教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

◎ 深圳市康宁医院睡眠医学科主任

◎ 广东省预防医学会睡眠障碍与相关疾病防治专业委员会副主任委员

◎ 中华医学会精神医学分会睡眠障碍研究协助组委员

Q1

抑郁症伴睡眠障碍的患者在临床上常见吗？

A: 

抑郁伴发睡眠障碍确实十分常见。睡眠障碍是一个独立的疾病单元，ICD-11已经根据国际失眠障碍分类标准¹，把睡眠障碍独立于精神疾病之外，睡眠障碍包括六大类，90多种疾病。准确来讲第七大类不是一个独立的疾病单元，而是一些独立的症状群。这六大类睡眠疾病中，有很多与抑郁共病率非常高，比如失眠。有文献指出，40%-90%抑郁患者伴有失眠问题，经SSRI抗抑郁治疗后仍有约72%患者残留失眠症状^2-3。

Q2

抑郁症和睡眠障碍之间的关系是怎样的呢？

A:

抑郁和睡眠障碍二者互为风险因素。首先，抑郁是睡眠障碍的风险因素⁴。既往有队列研究发现，在所有的精神疾病当中，抑郁患者出现失眠的风险比是最高的，RR达到2.7，甚至高于PTSD，可见抑郁是失眠发生的重要诱因。另一方面，睡眠对抑郁也有影响。国内有研究发现，有睡眠障碍的患者抑郁症发生率达44.21%，远远高于无睡眠障碍的群体⁵。同时，睡眠障碍还会增加抑郁症患者本身的严重程度，比如患者躯体、精神状况更差，自杀风险增加等。台湾一项48万人大样本数据库研究，成年人群中失眠者自杀风险是非失眠者3.533倍。对25-44岁的青壮年人群，自杀风达到5.546倍⁶，可见睡好觉至关重要。

Q3

针对有睡眠障碍的抑郁症患者，临床中该如何处理？

A:

我国临床指南强调，对于共病抑郁与失眠的患者不建议孤立治疗，需同时解决抑郁和失眠两个问题⁷，因为失眠的改善有利于抑郁症症状的缓解，同时有利于提高患者的依从性。我们知道，抗抑郁药物显效需要窗口期、需要时间，但睡眠问题的改善所带来的效果却是立竿见影的。睡眠的改善让患者看到治疗的希望，树立治疗的信心，提高患者的治疗依从性，帮助患者获得更理想的治疗效果。

Q4

临床中比较常用的SSRI/SNRI类、苯二氮卓类药物，它可能会带来哪些问题？

A:

对于伴有睡眠障碍的抑郁症患者，目前临床通常采用抗抑郁药联合镇静催眠药的方法，例如SSRI、SNRI等抗抑郁药，联用苯二氮卓类药物。

事实上，SSRI类和SNRI类药物本身就会对睡眠结构产生影响。一方面是干扰患者睡眠连续性，造成睡眠片段化，而片段化的睡眠会损伤血管健康，增加全身动脉硬化风险。另一方面则是对快速动眼期（REM）睡眠的抑制。快动眼睡眠对人体至关重要，REM每减少5%，会增加13-17%全因死亡风险⁸。

很多药物对快动眼睡眠的影响会造成REM 睡眠期肌张力失弛缓现象（REM sleep without atonia，RWA），10%的SSRI类药物诱发RWA，SNRI则为12.5%， 甚至发展为“将梦境化为现实的”快眼动睡眠期行为障碍（RBD）⁹。抗抑郁药可引发RBD的比例为6%，RBD不仅导致患者在睡梦中出现暴力性事件，增加患者及床伴安全风险，而且增加了帕金森、额颞叶痴呆等神经性退行性疾病的风险。抗抑郁药诱发的 RBD 患者7年随访显示神经退行性疾病转化率为22%¹⁰。

除此之外，目前临床上已达成共识，即苯二氮卓类药物不能改善正常睡眠结构，只能增加2期睡眠的浅睡，而且会减少慢波睡眠时间。长期使用（大于6个月）苯二氮卓类药物的患者在突然停药后会有40%的患者出现中度到重度的戒断症状，而其余的60%则会出现相对较轻的戒断症状。

Q5

具有镇静作用的抗抑郁药是否是最佳选择呢？

A:

临床上常使用的镇静作用抗抑郁药有多塞平、米氮平、曲唑酮、氟伏沙明，其中米氮平抗抑郁效果得到广泛认可，但副作用也很明显。米氮平最大的副反应除了体重增加之外，嗜睡的发生率也非常高，约54%的患者发生嗜睡¹¹，且还会带来其他一些睡眠问题，28%会出现不宁腿综合征¹²，静息状态下腿部等部位的不适导致患者无法入睡。米氮平还会造成睡眠中周期性腿动增加，服用米氮平的健康人也有大约67%的人服药后出现腿动指数的增加，影响睡眠连续性，觉醒增加，睡眠体验感差¹³。

抗抑郁药联合镇静催眠药和一些镇静作用的抗抑郁药对于这类患者可能都不是一个最佳选择，因为睡眠不仅要睡够时长，也需要完整的睡眠周期，以及各睡眠时相之间的合理比例，才能保证机体健康。

Q6

临床上有没有能同时兼顾抗抑郁疗效与安眠作用的药物选择？

A:

褪黑素受体激动剂药物能够起到一箭双雕的作用，一些新型抗抑郁药物在这方面取得了进步。多通道机制药物阿戈美拉汀可激动MT1诱导睡眠，激动MT2重置睡眠-觉醒的昼夜节律，并且其拮抗5羟色胺2C受体，提高多巴胺、肾上腺素的分泌，起到抗抑郁和抗焦虑的效果，还能改善昼夜节律紊乱，兼顾抗抑郁疗效与安眠作用。

有随机双盲试验数据显示¹⁴，阿戈美拉汀与舍曲林，二者对抑郁的改善效果类似，汉密顿抑郁量表评分都有不同程度下降，并且阿戈美拉汀在提高睡眠效率、缩短睡眠潜伏期方面相较于舍曲林体现出显著优势。加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）诊疗指南建议，抑郁伴睡眠障碍的患者首先推荐使用阿戈美拉汀。

左右滑动查看更多

参考文献

1. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed, American Academy of Sleep Medicine, 2014.

2. Müller MJ, et al. Sleep Sci. 2016 Jul-Sep;9(3):202-206.

3. Nierenberg AA, et al. Psychol Med. 2010 Jan;40(1):41-50.

4.  Goldman-Mellor S, et al. Sleep. 2014 Nov 1; 37(11):1767–1775.

5. 刘平,等.中华保健医学杂志,2011.13（3）：240-241.

6. Insomnia as an independent predictor of suicide attempts: a nationwide population-based retrospective cohort study. BMC Psychiatry .2018.

7. 中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华精神科杂志.2012;45(7):534-40.

8. Association of Rapid Eye Movement Sleep With Mortality in Middle-aged and Older Adults. JAMA Neurol,2020.

9. The Prevalence and Characteristics of REM Sleep without Atonia (RSWA) in  Patients Taking Antidepressants.

10. Antidepressants and REM Sleep Behavior Disorder: Isolated Side Effect or Neurodegenerative Signal? 2013.

11. 米氮平说明书.

12. Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants.2009.

13. Mirtazapine Provokes Periodic Leg Movements during Sleep in Young Healthy Men.2013.

14. Kasper S, et al. J Clin Psychiatry. 2010 Feb;71(2):109-20.

END

安全信息

阿戈美拉汀于2009年2月在欧洲注册，自2011年4月以来在中国用于治疗成人抑郁症。

阿戈美拉汀和肝毒性风险

阿戈美拉汀的上市后肝损伤报告，包括肝功能衰竭（少数几例存在肝脏风险因素的患者报告了死亡或肝移植）、肝酶高于正常上限值的10倍、肝炎和黄疸。多见于治疗开始的起初的几个月。肝损害的多为肝细胞性的，而在停用阿戈美拉汀后，这些患者的血清转氨酶水平通常会恢复正常。

肝功能监测建议

如果发生以下情况，请勿使用阿戈美拉汀：乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者或转氨酶升高超过正常上限者。

开始治疗前

对有肝损伤危险因素的患者，应在仔细权衡获益和风险后处方阿戈美拉汀：肥胖／超重，非酒精性脂肪肝，糖尿病，酒精使用障碍／或大量酒精摄入，正接受可能引起肝损害的药物。

检查患者的肝功能检测值，开始治疗前，应对所有患者进行基线肝功能检查：ALT和／或AST基线值超过正常上限的患者不应该开始阿戈美拉汀治疗。

为您的患者处方肝功能检查（ALT/AST）：增加剂量时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查；对于血清转氨酶升高的患者，应在48小时内重复检查其肝功能。

治疗期间：如果出现下述情况，应立即停用阿戈美拉汀：

出现任何提示有潜在肝损伤的症状或体征的患者（如尿色深、大便颜色浅、皮肤／巩膜黄染、右上腹部疼痛、新出现的持续无法解释的疲乏），

血清转氨酶升高超过正常上限值。

停用阿戈美拉汀后应重复进行肝功能检查直至血清转氨酶水平恢复正常。

告知您的患者：肝功能检查的重要性以及，警惕肝损伤的体征和症状。

提醒：如出现以下情况该怎么办：

ALT和／或AST升高>正常上限值→立即停止治疗，重复血液检查直至正常

肝损伤的体征和症状*→立即停止治疗，重复血液检查直至正常

*尿色深、大便颜色浅、皮肤／巩膜黄染、右上腹部疼痛、新出现的持续无法解释的疲乏

与CYP1A2强效抑制剂的相互作用

禁止阿戈美拉汀与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）同时使用。

阿戈美拉汀主要经细胞色素P450 1A2 （CYP1A2）（90%）和CYP2C9/19（10%）代谢。与这些酶有相互作用的药品可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。氟伏沙明是强效CYP1A2抑制剂和中度CYP2C9抑制剂，可显著抑制阿戈美拉汀的代谢，导致阿戈美拉汀暴露增加。

体内研究，阿戈美拉汀对CYP450同工酶没有诱导作用。阿戈美拉汀对CYP1A2酶（体内）和其他CYP450（体外）没有抑制作用。因此，阿戈美拉汀不会改变经CYP450代谢的药物的暴露量。

该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用

4M编号：MAT-CN-2208701

计划批准日期 2022.05.12