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科技洞察 丨 深入科技行业最前沿 我们知道，二甲双胍一直是神药般的存在。这种存在不仅仅表现它能治疗糖尿病、有效抗癌、治疗心脑血管疾病，甚至还对减肥起作用，而是很多起作用的原因并没有找到，人们依然对它顶礼膜拜。 不过，这种“炼金术”一样得来的药，最近又有了新的故事，也为其神秘的真面目揭开了一层薄薄的面纱。 顶级期刊杂志《细胞》8月31日带来了二甲双胍研究的最新进展。科学家发现，二甲双胍的抗衰老作用依赖特定肠道菌群的代谢，其代谢产物胍丁胺是抗衰关键，而且二甲双胍的抗衰作用很大程度上受到饮食摄入营养元素的影响。在线虫和果蝇中获得的实验数据，也在人类队列中得到了印证。 换句话说，二甲双胍可以延缓衰老终于有了新的证据，胍丁胺是其中的关键，但是同时吃糖可能就没效果了。 但是，也许你并不知道，这个对人类健康的有巨大贡献“药王”，在其整个医药历史上有个非常与众不同的开场。 — 1 — 二甲双胍的“炼金术”特质 没有比二甲双胍更能深刻的展现药物开发中的偶然性和“炼金术”特质的药物了。 直到今天，二甲双胍都是全世界治疗2型糖尿病（对胰岛素响应不敏感）的一线首选药物。 它能够高效抑制肝脏生产葡萄糖，能够显著提高身体对胰岛素的敏感性，从而降低血糖。但是这个药物的来历却非常可疑，在20世纪20年代——也就是胰岛素被发现的年代，美国牧民发现自家牲口吃了一种新引进的牧草以后，会出现肺水肿、低血压、甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美国大多数州列为有害植物防之如大敌。而科学家们仔细分析这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为它能剧烈的降低血糖。 牧草“山羊豆” 有意思了。本来造福畜牧业的实用研究，居然找到了也许能治疗糖尿病的药物？ 有机化学家轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留药效，去除毒性的方法，这就是二甲双胍（metformin）的来历。传奇的过程不仅让人怀疑，如果美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？ 然而1922年胰岛素被用于治疗糖尿病，在整整的30年里，胰岛素成为糖尿病治疗的黄金标准。直到1957年，法国人让·斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会，看到了菲律宾医生的一篇报道：“用二甲双胍治疗流感时，有不少患者会出现严重的低血糖”而重新想起了它。二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了。此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年。 二甲双胍因物美价廉成为目前世界上使用最广泛的2型糖尿病治疗药物，用的人多了，科学家就发现了更奇怪的事情，那就是用药的患者居然比同龄的健康人活得还要长。 —2— 二甲双胍对寿命延长正相关 但糖是阻碍因子 伦敦帝国理工学院和德国基尔大学科学家开发了一种新的高通量四向筛选方法，可以综合宿主-微生物-药物-营养物质四大要素探讨其相互作用，也就是文章开头的科学发现。 通过线虫、果蝇等一系列实验，二甲双胍不负神药之名，又贡献出了延缓衰老的新潜力。不过其发挥作用的机制，是通过肠道菌来间接影响宿主的寿命，也就是说，二甲双胍能不能延寿，明显要受到营养元素的影响，说白了，还是要看吃了什么。 简单总结一下，氨基酸、肽、氨基糖和核苷酸，虽然影响肠道菌生长，但是不耽误二甲双胍延寿；而碳水化合物、醛及羧酸盐（比如D-葡萄糖），会协助肠道菌生长，让二甲双胍的延寿作用化为乌有！ 此外，在调控肠道代谢中，有一个“中间产物”，也正是延寿的关键，这就是胍丁胺。而且肠道菌代谢的模拟结果显示，氨基酸、肽等能够增加代谢产生的胍丁胺，但是糖是不行的。 二甲双胍这一套抗衰流程，在人体中表现为，吃二甲双胍的糖尿病患者产生胍丁胺的能力比没吃的要更高，甚至也比健康普通人更高。这或许就是患者反而比健康人长寿的原因了。 这项研究一方面揭示了二甲双胍抗衰的真相，一方面也提出开发特定饮食方案或工程细菌来增强药物效果的新思路。 除了有效治疗糖尿病和延缓衰老的价值贡献，还有一项临床研究同样贯穿于其医学贡献的历史，那就是二甲双胍对抗癌、抗肿瘤方面的神奇作用。 —3 — 二甲双胍——意外的抗癌斗士 科学家并没有因为二甲双胍快速进入临床试验而满足，停止对它抗肿瘤活性分子机制研究。近年，二甲双胍抗肿瘤方面的证据越来越多。 2013年，中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等科研人员研究发现，二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表于国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。 该研究对273例肝癌患者的样本分析发现，肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。 科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。 2015年，日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》年发表的研究证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+TILs因凋亡而减少，表现出抗癌效应。 TILs是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关，数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。 2017年，Journal of Clinical Oncology 上发表的随机临床试验研究发现，二甲双胍可以显著改善 HER-2 阳性/受体阳性的原发性乳腺癌糖尿病患者的临床结局，同时胰岛素治疗则与不良结局密切相关。这项人体学研究结果明确了二甲双胍在乳腺癌方面的治疗价值。 同年，发表在 International Journal of Cancer 杂志的一项在美国军事健康系统中的队列研究，针对二甲双胍与非小细胞肺癌的生存率作了分析。 研究共纳入 636 名患者，随访中位时间为 14.6 个月。结果显示，在诊断肺癌前及诊断早期使用二甲双胍的患者其死亡率显著降低，并且二甲双胍的使用期限长短与患者生存率呈正相关。 表面上看，糖尿病药物似乎对肿瘤患者起不了什么作用，但其实，这里面隐藏着一个事实：肿瘤细胞可在高葡萄糖和高胰岛素环境很好的存活，糖尿病患者更易于罹患肿瘤。 由此可见，二甲双胍似乎像一个意外的抗癌斗士，让其有效治疗糖尿病和肿瘤这两种具有关联性，却易被忽视的疾病变得更有说服力。 —4— 老药物的新作用 谈了这么多，二甲双胍究竟以什么样的形式存在呢？ 注：医用药片主要成分为盐酸二甲双胍，勿混 二甲双胍，也叫格华止（Glucophage），有长时间的安全记录，并且副作用小于大多数的肿瘤药物。此外，它是片剂，不需要注射，易于保存和使用。因此双胍进入了临床试验的快速通道。 自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次临床应用至今，二甲双胍走过了整整 60 年。 时至今日，对于二甲双胍的临床疗效、安全性以及作用机制的研究仍在进行，其应用价值不断被发掘。 或许某种“神药”早已存在甚至面世了，它所需要的，只是被以正确的方式再利用。——《经济学人》 《美国医学会精神病期刊》的研究发现，一些降压药以及治疗糖尿病的常用药二甲双胍，对于治疗精神分裂症和躁郁症都有效果。 我们知道，美国有9000多种被FDA批准上市的常用药，抗癌基金会的研究组表明，已经在260种非抗癌类药物中，发现了可以治疗癌症的证据。这种对“再利用药物”的使用，渐渐变成是一种既安全又经济的治疗方案，因为其成本只有研发一款新药的一半左右，而且可以节省5到7年的研发时间。 虽然有上述看起来前景光明的结果，但是临床试验还没有就此结束，在糖尿病人中相对安全的用量是否能起到抗肿瘤的作用也没有保障，此外，药物并非没有隐患。 二甲双胍似乎是聚光灯下的一种奇特的候选药物。这种药物也不太可能成为排行榜中的明星药物，相反的，二甲双胍的定位是辅助性药物，也就是协同标准抗癌药物一起使用。 但是目前，它对治疗糖尿病和抗癌的正相关已被肯定，而其与“糖”的明争暗斗的对抗之路上，人们发现了它能影响745种蛋白质的活性，天然具有延缓衰老的潜质同时，又发现了或许能跟衰老对抗一下的大功臣——胍丁胺发挥特长的关键因素，是在一个低糖的环境。 这一种“暗味”的药物，连同它所代表的新角色，正在以更真实的面目出现。 相对于二甲双胍的神秘而缓慢的逐层探究，在抗衰老方面目前有很多公司已经做出了比较大的成绩，像Calico公司。  来自2019年“前哨大会” 现在有两个领域进展非常大，一是细毛免疫疗法，二是精准医学或精准治疗，从基因的角度看肿瘤的突变到底来自哪个基因，进行精准的肿瘤治疗药物。而这种专门治疗某个基因突变的肿瘤药物市场将会在不久的将来井喷。 |
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