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近两年，在卵巢癌领域，PARP抑制剂大放异彩，好消息接踵不断。本周，10月23日，美国FDA正式批准了PARP抑制剂尼拉帕利扩展适应症，用于治疗接受过3种或以上化疗的晚期卵巢癌患者。这些患者的肿瘤为同源重组缺陷（HRD）阳性。 早在2017年尼拉帕利就获批用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。值得注意的是，此次获批这标志着PARP抑制剂单药用于后线患者的治疗首次超越了BRCA突变阳性（BRCA ）患者群体，扩展到了HRD晚期患者，而且是用于治疗。尼拉帕利也因此成为现在唯一获批准单药用于复发性卵巢癌的一天一次、口服PARP抑制剂，适应症人群首次超越了BRCA突变阳性人群的复发维持治疗和后线治疗。HRD是指携带BRCA基因突变或基因组具有不稳定性，并且疾病进展发生于最后一次含铂化疗应答的六个月之后。  多次复发，患者生存状态严峻 卵巢癌是最常见的妇科肿瘤之一，手术和化疗是卵巢癌的常见治疗手段，初始患者通常都能够获得临床缓解，然而卵巢癌的最大问题就是非常容易复发，而且是多次复发，这是卵巢癌难治的主要原因。多线治疗后复发的卵巢癌患者的治疗方案有限，挑战十分严峻，亟需探寻新的有效治疗方案，改善晚期卵巢癌患者的生存状态。 PARP抑制剂是利用“合成致死”原理开发的抗癌药物。通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制，杀伤包括携带BRCA基因突变和具有同源重组缺陷（HRD阳性）的肿瘤。PARP抑制剂用于维持治疗已经超越BRCA突变和HRD阳性，但是在治疗阶段， PARP抑制剂被认为只在携带BRCA基因突变的患者中起作用，然而尼拉帕利用优异的临床试验数据表明，PARP抑制剂在具有HRD阳性的肿瘤中也可以产生疗效。  QUADRA研究数据解读 此次获批是基于一项名为QUADRA的大型多中心、开放、单臂、II期临床研究，针对既往接受过≥3线化疗方案后复发的卵巢癌患者，评估尼拉帕利单药治疗的疗效和安全性。这一试验的最新结果已于今年4月发表在顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。结果表明，在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利不仅针对携带BRCA突变的患者，也针对BRCA野生型患者，特别是HRD阳性患者具有明显的临床疗效。 该研究共纳入463名接受尼拉帕利治疗的患者，既往治疗线中位数是4线，27%的患者为6线及之后的治疗，68%患者为铂耐药或铂难治患者，19%患者有BRCA基因突变，48%患者为HRD阳性。入组患者接受口服尼拉帕利300mg/天治疗，连续用药直至疾病进展。其主要终点是在铂敏感、HRD阳性（包括BRCA突变和未携带BRCA突变）患者中，评估达到研究者评估的总体缓解的患者比例。同时，还在所有具有基线可测量肿瘤的患者中进行了疗效分析。具体结果如下： ✨ 研究达到了主要终点，在主要研究人群中（HRD阳性、铂敏感、4或5线，n=47），13例取得客观缓解，总缓解率为28%，临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.4个月（图1）。  图1 QUADRA试验中接受尼拉帕利治疗的中位缓解持续时间 ✨ 所有接受尼拉帕利治疗的患者，中位总生存期为17.2个月（图2）。与既往临床试验数据10.6个月相比，患者总生存期有显著延长。  图2 QUADRA试验中接受尼拉帕利治疗的中位总生存期 ✨ 所有接受尼拉帕利治疗的患者中，具有BRCA突变者总体缓解率为29%，HRD阳性者总体缓解率为15%，在不携带BRCA突变且HRD阴性者，总体缓解率为3%；在铂敏感的患者中，具有BRCA突变者客观缓解率（ORR）为39%，HRD阳性者ORR为26%；在铂耐药或难治患者中，BRCA突变者ORR为27%，HRD阳性者ORR为10%（图3）。  图3 QUADRA试验中尼拉帕利在不同类型卵巢癌患者中的疗效表现 ✨ 在各亚组人群均显示出长期疗效获益： （1）总体人群中（n=456）大约44%的患者对治疗产生应答，持续时间≥12个月；从24周时的临床获益看，对铂治疗敏感的BRCA突变和HDR阳性患者从尼拉帕利获益更多（图4A），而ORR方面，尼拉帕利无差别缓解各组肿瘤增长情况（图4B/C/D），从而延缓病情。  图4 QUADRA试验各亚组临床响应情况 （2）患者在24周或更长时间内达到客观缓解的亚组PFS更高（图5），取得客观缓解的中位OS均为28个月（图6），显著提高了患者的生存期。  图5 QUADRA试验24周临床获益不同亚组OS率  图6 QUADRA试验不同突变状态亚组OS率 ✨ 没有发现新的不良反应，尼拉帕利的安全性特征与NOVA研究维持治疗人群中观察到的安全特征一致。最常见的≥3级治疗相关不良事件为贫血（24%）和血小板减少（21%），最常见的治疗相关严重不良事件为小肠梗阻（7%）、血小板减少（7%）和呕吐（6%）。  QUADRA研究开启HRD阳性卵巢癌患者多线治疗新时代 基于QUADRA研究结果，今年6月美国FDA接受了尼拉帕利的补充新药申请（sNDA），并授予了优先审评资格，并最终于本周批准了这一扩展适应症。 自此以后，对于临床治疗棘手、缺乏有效治疗措施的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利单药治疗提供了新的治疗选择。特别是对HRD阳性患者，既往没有任何一种药物能缓解他们面临的困境，尼拉帕利的获批给更多的卵巢癌患者带来希望。 在刚刚结束的ESMO大会上，尼拉帕利单药用于晚期卵巢癌一线维持治疗的数据备受关注，无论是HRD阳性或HRD阴性的患者都能获益，也成为第一个无论BRCA突变/HRD状态单药一线维持治疗卵巢癌的PARP抑制剂，使所有晚期初治卵巢癌患者均获益。期待给卵巢癌患者带来更多的好消息！ —————— 参考文献： [1]FDA approves niraparib for HRD-positive advanced ovarian cancer. Retrieved October 23, 2019, from https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-niraparib-hrd-positive-advanced-ovarian-cancer. [2]Bray, F., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018. [3]Wan Qing, CHEN et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Chin J Cancer Res 2018. [4]Moore, K. N., A. A. Secord, M. A. Geller, et al. Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2019. |
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