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进入冬季，意味着进入了流感高发季节，经过这几年非常凶猛的流感疫情，抗流感病毒“神药”—奥司他韦已被广大人民所熟知。 近期笔者收到很多关于流感用药的咨询，其中有一个问题与目前我国二胎政策非常贴近，就是“妊娠时如果感染流感，可以使用磷酸奥司他韦吗？” ▼ 在回答这个问题前，我想跟大家分享一个临床的案例。 患者女，36岁，因“停经35周”，“间断发热伴咳嗽、咳痰、气促5天，加重1天”于2018年1月13日入院。 既往体健，患者于5天前接触发热病人后出现上述症状，体温最高39℃，外院给予“浦地蓝口服液、头孢呋辛、希舒美、氨溴索、顺尔宁等”药物无明显缓解。 患者入院时呼吸急促，余无明显不适。自觉胎动正常，否认家禽接触史。 查体：T38.5℃P102次/分R33次/分BP117/68mmHg。呼吸急促，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性罗音，心脏听诊无异常。腹膨，无压痛及反跳痛。 辅助检查，血常规五分类：WBC3.05*10^9/L，中性粒细胞百分比83.6%，淋巴细胞百分比11.1%。血气分析全套：PH7.467、PCO219mmHg、PO2 58mmHg。氧合指数：276。生化，CRP104.12mg/L。胸片：双肺肺炎，如下图所示。 1，入院诊断： 1、病毒性重症肺炎； 2、I型呼吸衰竭； 3、孕3产2宫内妊娠35周单活胎LOA高危妊娠。 2，诊疗过程： 病人迅速转移至隔离病房，予高流量面罩给氧，留取痰液标本送CDC流感病毒检查，并行痰培养等病原学检查，予达菲150mg/bid口服，并予哌拉西林钠他唑巴坦钠+阿奇霉素抗感染治疗，同时做好新生儿转运隔离。 入院当天夜间急诊行全麻下剖宫产术，手术过程顺利，新生儿Apgar评分7’-10’-10’，转入新生儿科。 术后，予甲泼尼龙40mg/bid静滴，肠外营养、维持水电解质平衡、促宫缩等治疗。 2018-1-14，CDC检测结果：确诊H1N1病毒性肺炎，继续抗病毒、抗感染、激素、呼吸机支持等治疗。 2018-1-18，患者病情好转，予拔管撤机，无创呼吸机辅助呼吸。 2018-1-19，患者呼吸平顺，停用抗病毒、抗感染药物，氧分压可，停用无创呼吸机，予中流量给氧，患者呼吸平顺，氧合指数318。 2018-1-23，转入内科治疗。 2018-2-2，出院。 ▼ 通过这个案列，能够给我们广大医务工作者和群众什么启示呢？我想有以下两点值得大家关注： 1，妊娠期防治流感非常重要。 文献表明孕妇是流感高危人群，易并发重症肺炎[1]，随着孕周的增加，早中晚孕期因流感并发心肺损害的住院率分别为无合并症孕产妇的2.9倍、3.4倍和7.9倍[2]。 1350例合并流感孕妇，50%并发肺炎，总体死亡率为27%，妊娠晚期的死亡率最高[3]。 为什么孕妇感染流感容易出现重症、高住院率和高死亡率呢？这与孕妇特殊的生理特征有关系（如下图所示）。 流感不仅对孕妇本身造成危害，而且对妊娠结局产生不利影响，见下图： Dubar[5]等研究表明，妊娠感染流感产生严重的不利结局与流感症状出现后使用奥司他韦治疗的延误的天数之间有很大的相关性，因此，妊娠妇女一旦感染流感，应尽早用奥司他韦进行治疗。 2，孕妇使用奥司他韦的有效性和安全性。这两方面是我们非常关注的问题。 首先看看WHO关于流感（H1N1）和相关流感病毒的防治理指南怎么说： 对于已经感染流感的妊娠或产后2周内的女性，《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》建议应尽早开始抗病毒治疗，推荐的治疗剂量与成人相同。奥司他韦为一线推荐，扎那米韦和帕拉米韦可以作为替代选择。 由于缺乏充分的研究，磷酸奥司他韦在FDA妊娠等级中属于C级，意味着本药只有在权衡对孕妇的益处大于胎儿的危害之后，方可使用。 ▼ 那么，奥司他韦到底对妊娠的结局有何影响？ 1，关于奥司他韦的临床前研究 奥司他韦在体外人体模型中，当把正常75mg/bid的成人剂量血药峰浓度提高至6倍后，仍然在子体中未检测到奥司他韦及其代谢产物，当把浓度提高到30倍后，子体奥司他韦及其代谢产物羧酸奥司他韦的浓度分别为母体侧的1.4%和3.6%[6]。 《妊娠期和哺乳期合理用药第七版》中观察到高剂量奥司他韦对动物胎儿的骨骼有影响，但仍然没有超过预期基础发生率（见下图）。 2，关于奥司他韦安全性的临床研究 一项基于人口的跨国观察队列研究和荟萃分析[7]，涵盖丹麦、挪威、瑞典及法国部分区域的数据资料，评估神经氨酸酶抑制剂在胚胎-胎儿生命期对不良新生儿结局和先天畸形的影响。 该研究包括5824名暴露的妇女及其婴儿和692232名为暴露的婴儿。结果显示：在子宫内暴露于神经氨酸酶抑制剂与不良新生儿结局或先天畸形的风险增加无关。 国内的一项关于奥司他韦治疗妊娠期流感病毒感染安全性的meta分析[8]，分为奥司他韦暴露组1865例，非暴露组138414例。 结果显示，对妊娠结局，奥司他韦不仅没有影响，胎膜早破率还低于非暴露组。对于胎儿结局，奥司他韦不仅没有影响，胎儿畸形、小样儿方面还低于非暴露组。 同样为东亚人群的日本，一项619例服用奥司他韦的妊娠妇女研究，结果发现孕早期及孕中晚期的新生儿发育异常率与普通人群新生儿发育异常率没有显著差异性[9]。 ▼ 最后，对于妊娠感染流感时服用奥司他韦的必要性和安全性总结如下： 1，由于特殊的生理特征，妊娠孕妇是流感的高危人群，防范大于治疗，所以在流感高发季节，应尽量避免接触流感传播的高危环境，尤其对于合并有慢性呼吸系统疾病、心血管系统等疾病孕妇或肥胖者（BMI≥40）。 2，孕妇感染流感后，往往导致不良妊娠结局，所以一经出现流感样症状，应尽早就诊，确诊或疑似流感时，应尽早开始使用奥司他韦等抗病毒治疗，剂量与成人相同。 3，虽然目前奥司他韦对于妊娠的影响还没有明确的证据，现有的研究表明其可能与不良妊娠结局及不良胎儿结局的相关性不大。 4，两权相害取其轻，相比于流感对妊娠期女性带来的巨大威胁，我们应权衡利弊，及时早期用药。 流行性感冒（简称流感）是由流感病毒（属RNA病毒）引起的一种急性呼吸道传染病，分流感病毒甲型、乙型、丙型和丁型。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分因出现肺炎等并发症可发展至重症流感，少数重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和/或多脏器衰竭而死亡。 ▼ 流感临床症状主要表现为： 发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达39-40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜充血。部分以呕吐、腹痛、腹泻为特点，常见于感染乙型流感的儿童。 1、早治疗是提高流感治愈率和降低病死率的关键。 发病48 h内进行抗病毒治疗可减少流感并发症、降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过48 h的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。 ❶ 重症流感高危人群及重症患者，应在发病48 h内给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果。发病时间超过48 h的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益。 ❷ 非重症且无重症流感高危因素的患者，在发病48 h内，在评价风险和收益后，也可考虑抗病毒治疗。 2、抗流感病毒药物是治疗和预防流感的有效手段。 常用的抗病毒药有神经氨酸酶抑制剂及M2离子型通道抑制剂，其中神经氨酸酶抑制剂中奥司他韦及扎那米韦临床应用较多，M2离子型通道抑制剂金刚烷由于耐药率高，不建议使用。 那么今天笔者带广大读者认识所谓“神药”之奥司他韦。 01 作用机制 流感病毒的包膜上含有两种重要糖蛋白——血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。NA有利于病毒脱离宿主细胞、扩散、防聚集，还可增强病毒的致病力、诱导细胞凋亡、刺激炎症因子的产生而加重感染。 奥司他韦作为一种前体药，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐能竞争性地与流感病毒NA的作用位点结合，选择性地抑制其活性。 奥司他韦可使流感患者的病程缩短30%，病情严重程度减轻38%，与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低19%；若在发病48 h内使用，病死率可降低50%（P=0.0001）。 02 药代动力学
（图表1 奥司他韦药代动力学） 温馨提示：食物不影响药物疗效，服药时进食或不进食都可以。如果服药后出现胃部不适，建议将药物与食物同服。 03 临床应用 治疗：成人和≥1岁儿童甲乙流治疗（有效治疗甲乙流，但是乙流临床应用数据尚不多）。 预防：成人和≥13岁青少年的甲乙流预防。
（图表2 奥司他韦给药剂量） 04 不良反应 常见不良反应：胃肠道反应，如恶心、呕吐、消化不良、腹痛等，发生率为 6%～15%，大多症状较轻，停药后即可消失；少数人可能发生过敏反应，表现为皮疹。 有争议的严重不良反应：神经精神事件，结肠或消化道出血的报道。《英国医学杂志（BMJ）》于2014年4月发布了一项关于奥司他韦治疗成人和儿童流感的系统评价。 研究结果显示：使用奥司他韦预防流感可降低症状性流感的比例，适当缩短症状首次缓解时间，但可导致恶心、呕吐，增加头痛和肾、精神症状风险，故使用时应权衡利弊。 美国FDA警告：奥司他韦对遗传性果糖不耐受患者的消化道不良反应 2016年，美国FDA批准奥司他韦说明书增加果糖对遗传性果糖不耐受患者有害，75 mg本药干混悬剂可产生2 g山梨醇，超过遗传性果糖不耐受患者日最大剂量上限，可能导致消化不良和腹泻。 日本警告：奥司他韦的出血风险 2019年3月，日本厚生劳动省（MHLW）和药械管理局（PMDA）宣布，奥司他韦的说明书应进行修订，以包含出血的不良反应以及与华法林合并使用的注意事项。 05 特殊人群用药 1、肾功能不全者 超过99%的奥司他韦羧酸盐经肾脏清除，因此成人患者肾功能不全时需调整给药剂量。无肾功能不全儿童的药物剂量的资料。
（图表3 成人肾功能不全患者，奥司他韦给药剂量） 针对肾功能不全患者，奥司他韦不同生产厂家推荐给药剂量有所差异，笔者建议遵循所购厂家的推荐给药剂量给药。 2、老年患者 老年流感患者是发生流感并发症的高危人群，病情多较重且进展快，因此确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整。 3、儿童 磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。1 岁及以上年龄的儿童应根据体重给药。
（图表4 奥司他韦治疗流感推荐给药剂量） 4、肝功能不全者 轻中度肝功能不全者：治疗和预防流感时剂量不需要调整。严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。 5、妊娠/哺乳期妇女 用药应权衡利弊！妊娠或产后2周内的女性患者是发生流感并发症的高危人群，不仅患者本身出现严重并发症，还可能导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内等，且妊娠期接受奥司他韦治疗并没有导致不良妊娠转归证据； 有限数据表明奥司他韦及其代谢物仅少量随人乳排泄，对乳儿可能无毒性作用。 因此，妊娠或哺乳期女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗，推荐的抗病毒治疗剂量与成人相同。 06 用药误区 1、奥司他韦能取代流感疫苗吗？ NO！奥司他韦可能抑制流感减毒活疫苗的复制，继而影响疫苗效果。使用减毒活流感疫苗2周内请不要服用奥司他韦，在服用奥司他韦后48 h内也不要使用减毒活流感疫苗。 使用灭活流感疫苗无时间限制，在服用奥司他韦前后的任何时间都可以。 2、奥司他韦可用于普通感冒和细菌感染吗？ NO！奥司他韦仅对流感病毒有抑制作用，因此只能用于治疗流感，对鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、腺病毒等引起普通感冒的病毒无效，对流感并发的细菌感染也无效。 3、流感季节必须使用奥司他韦预防吗？ 为防止耐药，不推荐大范围或常规应用抗病毒药物预防流感，不鼓励由于社区、学校、度假营或其他场合的潜在暴露而对健康儿童或成人采用抗病毒药物预防。暴露后超过48 h者不建议进行抗病毒药物预防。 4、可考虑抗病毒药物预防的人群： 接种疫苗后尚未建立稳定免疫力（接种后2周内）的高危人群； 因禁忌证未接种疫苗或接种疫苗后难以获得有效免疫力的高合并症风险人群； 与流感并发症高危人群密切接触的卫生保健人员或≥1岁儿童； 流感爆发期间护士家庭成员或居住长期护理机构人群。 来源： 医学界呼吸频道 |
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