Dravet综合征诊断标准 根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年有关癫痫综合征的分类,对Dravet综合征进行诊断的标准如下: (1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向; (2)发病前智力运动发育正常; (3)1岁以内起病,首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛,常为发热所诱发,起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式; (4)病初脑电图正常,随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波,光敏感性可早期出现; (5)精神、智力、运动患病前正常,第二年出现停滞或倒退,并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征); (6)抗癫痫药物治疗不理想。目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。 Dravet综合征的分子遗传学 有研究已证明引发Dravet综合征的主要致病基因是SCN1A基因,SCN1A 基因编码跨膜转运离子通道—电压依赖性钠通道Nav1.1的α亚基,参与钠离子进入细胞内的过程,主导动作电位的产生和传播,对神经元兴奋性产生重大影响。SCN1A基因突变会导致钠离子通道紊乱,正常SCN1A基因编码的蛋白可以让钠离子顺利通过孔洞,将信号传递给大脑,这些钠离子门控通道通过动作电位的启动和传播来调节神经元兴奋性。而电压门控钠离子通道的细微差别就可能具有破坏性的生理作用;SCN1A基因发生突变以后,因为过早停止的翻译导致蛋白发生错误的表达,其编码的钠通道失活,信号不能正常传递,所以就会引起Dravet综合征。 SCN1A基因突变阳性率为70%~80%,变异类型大多数为新生突变,少数为来源于父母一方的遗传性变异,携带变异的父母一方表型正常或较轻,为常染色体显性遗传(AD),致病基因突变类型中大多数为微小变异包括:无义变异、错义突变、移码突变、剪切位点突变等多种基因突变形式,同时又存在大片段缺失或重复变异。 但不是所有患者都是SCN1A基因突变导致的。研究人员在一些女性患者身上发现了PCDH19基因突变,也会导致女性患者有Dravet综合征的表型。这类患者的基因型和表型之间的关系到目前为止还没有确切定论。所以,Dravet综合征就有了典型和非典型之分。根据ILAE分类,典型的Dravet综合征,定义为“发热和不发热的全身或者单侧的阵挛性或强直-阵挛性的癫痫发作,发生于正常发育的婴儿出生的第一年内,后伴有关联肌阵挛性癫痫”。非典型的Dravet综合征,则是没有以上症状和局部性癫痫发作。 PCDH19基因位于染色体Xq22.1上,负责产生钙依赖细胞粘附蛋白的基因产物,遗传方式为:X连锁显性遗传(XL)。PCDH19突变在女性癫痫综合征中发现,类似于Dravet综合征,所以只有带有该基因杂合变异的女性或者带有该基因嵌合体变异的男性才有可能发病,致病基因突变类型中大多数为微小变异包括:无义变异、错义突变、移码突变、剪切位点突变等多种基因突变形式,同时又存在大片段缺失或重复变异。 除上述两个主要的致病基因之外,也有研究表明SCN9A、KCNQ2和SCL6A8可能作为修饰剂影响DS相关SCN1A突变的表型表现。SCN9A突变可能导致SCN1A相关DS的严重程度的改变。KCNQ2突变可增加诱发性癫痫的易感性,并能显著影响携带SCN1A突变的小鼠的表型。缺乏SLC6A8基因会阻碍肌酸进入脑内的转运,导致肌酸转运蛋白缺乏,从而产生了CCDS1(言语障碍是其标志之一)的表型。 治疗 生酮饮食治疗:高脂肪、低碳水化合物,模拟空腹状态。改善病情的可能机制是酮体直接作用于CNS,例如酮体中的β-羟丁酸能够降低神经兴奋性,或者是酮体作用于能量生成的通路。 外科手术治疗:迷走神经刺激(作为药物控制无效患者的辅助治疗);胼胝体切开术/离断术(数据有限,实施前需要仔细权衡获益-风险)。 DS是一种遗传性癫痫,若治疗不恰当,会加重癫痫发作。准确及尽早诊断有望提供恰当的治疗,并改善这类患者的结局。除了维持期治疗,还必须关注长时间癫痫发作和癫痫持续状态的治疗。一线治疗药物包括氯巴占和丙戊酸,但他们很少能够足够控制癫痫发作。托吡酯、左乙拉西坦、生酮饮食和迷走神经刺激也会带来获益。 参考文献 1.刘家雯,操德智,Dravet综合征临床治疗新进展,2018,33(24):1913-1917. 2.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南-癫痫病分册.人民卫生出版社.2015:1-153. 3.NICE. Epilepsies: diagnosis and managementEpilepsies: diagnosis and management, 2018 4. 中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2015;53(10):1-4. 5. Dravet C. Dravet syndrome history[J].Developmental Medicine & Child Neurology, 2011, 53: 1-6. 6.Kaminska A, Oguni H. Lennox–Gastaut syndrome and epilepsy with myoclonic–astatic seizures[M]//Handbook of clinical neurology. Elsevier, 2013, 111: 641-652. 7.Dravet C.The core Dravet syndrome phenotype [J].Epilepsia, 2011, 52: 3-9. 8年丰富临床服务经验 分子遗传学检验领导品牌 提供全技术平台解决方案 基于人工智能的生物信息分析体系 内容丰富贴近临床的检测报告 业内最短的报告周期 专业的遗传咨询服务体系 北京康旭医学检验所 海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼 010-82444060转6009 www.kangso.net |
|