▎药明康德/报道我们的信念是：刺激免疫系统产生针对癌细胞的积极、持续的免疫反应，是获得持久抗癌效果的最佳途径之一。—— OSE 首席执行官Alexis Peyroles先生2019年10月16日，美国癌症学会（ACS）、国际抗癌联盟（UICC）和国际癌症研究机构（IARC）三大权威机构联合发布了第3版世界《癌症地图集》。由这份最新版《癌症地图集》可知，肺癌是目前全球最常见的癌症：2018年出现210万新发病例，占总数的12%；因为预后较差，它也是癌症死亡的主要原因（180万例，占总数的18%）。或许很多人没想到，在形形色色的癌症中，肺癌其实是个“暴发户”：直到19世纪后半叶，这种癌症还是个“稀有品种”——1878年，德国德累斯顿大学病理研究所解剖报告显示，肺癌仅占当时所有癌症病例的1%。此后，随着吸烟、空气污染、职业暴露等致病因素的不断加剧，肺癌的发病率逐渐攀升至一个极高的水平，由“罕见病”升级为“流行病”。
▲全球癌症负担增长趋势，肺癌表现“抢眼”（图片来源：参考资料[2]）
因为危害性极大，肺癌也很自然地成为医学科研领域特别重视的一个癌种。为了让患者得到更大的生存获益，全球科研机构积极投身于各类新疗法的开发中，总部位于法国南特的OSE Immunotherapeutics公司便是其中的佼佼者。如今，OSE Immunotherapeutics正在首席执行官Alexis Peyroles先生的率领下，强势进军肿瘤免疫及自身免疫性疾病领域。在今天的这篇文章里，Alexis Peyroles先生为我们带来了该公司在肺癌免疫疗法领域的最新成果。
▲OSE Immunotherapeutics首席执行官Alexis Peyroles先生众所周知，根据癌症源起的细胞类型不同，肺癌可以分为两大类，即非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）；其中，非小细胞肺癌更为常见，占八成左右。在研究人员的不懈努力下，肺癌的治疗手段呈百花齐放之态，但在“繁荣”的背后，亦隐藏着诸多“无奈”。对于早期肺癌患者来说，手术相对安全有效，能够快速缓解患者病情。不过，很多患者在被确诊时病情已经相当严重，手术治疗已成一种奢望。“与其他癌症一样，肺癌越早发现越好。不过，很多肺癌患者不得不面对一个残酷现实：由于症状出现较晚，在被确诊时已进入晚期，且癌细胞已经转移。”谈到肺癌的诊断现状，Alexis Peyroles先生的表情异常凝重。在手术失去威慑力之时，放疗、化疗等治疗手段接过了阻击肺癌的重任，为了消灭癌细胞，它们采用了“地毯式轰炸”方式，结果便是，很多正常细胞也遭受了“池鱼之殃”，副作用很大。为了提高命中率，靶向疗法随之兴起，它们犹如一枚枚精确制导炸弹，大大提高了治疗的准确度及有效性。在现代分子生物学技术的加持下，通过靶向EGFR、ALK、BRAF、VEGFR等靶点，靶向疗法已在NSCLC治疗领域取得了不俗的战绩。不过，靶向疗法也不完美，一个很大的问题是：很多癌症患者在经过一段时间的治疗后，会出现耐药情况。
▲癌症治疗的5大支柱（图片来源：参考资料[3]）面对重重“围剿”，肺癌“见招拆招”，令人颇为无奈。不过，俗话说“魔高一尺，道高一丈”，经过深入思考，研究人员把目光投向了人体内的抵抗战士——免疫细胞。如果激发出免疫细胞的潜能，是不是能够更好地杀灭癌细胞？沿着这条思路，人类与肺癌之战进入到了一个崭新的阶段，这便是肿瘤免疫疗法。众所周知，肿瘤细胞通常是通过复杂的免疫监视机制被识别和破坏的，这种监视机制涉及抗原呈递细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、细胞因子（如白细胞介素），等等。不过，肿瘤细胞非常狡猾，能够通过阻断免疫细胞的激活来逃避这种监察，比如表达正常细胞也表达的特定抗原，从而避免被识别。
图片来源：OSE Immunotherapeutics公司官网近些年，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（以O药和K药为代表）开始在肺癌治疗领域大放异彩，通过抑制PD-1/PD-L1通路，这类抑制剂可阻断肿瘤免疫逃逸机制，使得人体内的免疫系统能够发现并攻击癌细胞，实现抗癌目的。多项研究均揭示，这类疗法可让患者获得较好的生存获益。
尽管PD-1/PD-L1抑制剂看上去相当给力，但在临床实践中，不少患者却失望地发现，这种疗法对自己无效。问题出在哪里？Alexis Peyroles先生解释道：“PD-1/PD-L1抑制剂确实对部分晚期肺癌患者具有一定疗效。不过，由于个体间存在差异，缓解率差别很大，从20%到65%不等，很多患者无法受惠于这一疗法。”如何拯救免疫检查点抑制剂疗法失败的肺癌患者？OSE Immunotherapeutics给出了自己的创新疗法——Tedopi。Tedopi其实是一种癌症疫苗，它的设计非常有特点——从5个肿瘤相关抗原中筛选出10个最佳新抗原表位（neo-epitope），再进行组合，刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。
▲多肽类个体化癌症疫苗的生产流程（图片来源：参考资料[5]）早期测试证明，Tedopi可激发细胞毒性T细胞对癌细胞的特异性反应和相关的辅助型T细胞反应，这些癌细胞表达了至少一种肿瘤相关抗原。另一项2期临床研究则显示：接受Tedopi治疗的晚期（IIIB期和IV期）NSCLC患者，与预期生存期相比，其中位总生存期（mOS）有一定增长。此外，在一项名为Atalante 1的3期临床试验中，研究人员正在对Tedopi进行评估。在免疫检查点抑制剂已失败的二线或三线治疗中，Atalante 1在侵入性IIIB期或转移IV期的HCL-A2阳性NSCLC患者中进行了检测，并与多西他赛或培美曲塞化疗进行了对比。Alexis Peyroles先生表示，Tedopi为肺癌患者带来了希望的曙光，但它的治疗潜力并不仅仅局限于肺癌，还包括胰腺癌等其他癌种。值得注意的是，为了提高有效性、克服耐药性，除了被设计作为单一药物刺激免疫反应，研究人员还在探索Tedopi在联合疗法中的应用价值：在一项晚期胰腺癌2期临床试验中，除了作为单一药物，Tedopi亦与O药联合给药，以观察两者联用是否具有抗癌效应。创新药开发之路绝非一条坦途。Tedopi的开发同样面临着一道道难关，Alexis Peyroles先生强调，其中一个重要挑战很容易被人们所忽视：肺癌是一个不断创新的领域，在过去的5—10年中，各种新疗法纷纷获批上市，一方面，它们对患者有益，但另一方面，它们对开发下一代治疗选择也构成了挑战。“为了正确地评估一种新药是否有效，必须进行广泛的临床试验，并且需要在可比较的患者群体之间进行评估，这些患者有些接受了候选疗法的治疗，有些没有接受该疗法治疗。有了这么多新的治疗方法，要找到大量一致性患者进行临床试验就变得越来越困难。许多进入临床试验项目的患者都有着丰富的治疗史，这为评估药物疗效带来了变数，” Alexis Peyroles先生说，“随着3期临床试验的展开，我们不得不重新评估入组标准，以确保我们不但在有代表性的人群，同时在足够稳定的人群中测试Tedopi，从而得出有关该药潜在抗癌作用的重要结论。”Tedopi的开发也让OSE Immunotherapeutics有了两个重要心得：第一，在快速变化的治疗环境中研究新疗法，主动性尤为关键，临床试验的设计不仅要考虑当前的标准，还应该意识到在整个试验过程中标准有可能不断变化；第二，与世界各地一流的学术机构建立强有力的伙伴关系非常重要，因为它们是创新之源，与之携手，可将学术发现转化为临床相关的药物开发产品。对于癌症治疗的未来，Alexis Peyroles先生认为非常值得期待，因为人类正在不断取得突破。仅以癌症早期诊断为例，目前许多一流癌症研究中心正在建设大型组织库，收集患者捐赠的各类肿瘤样本，这使得研究人员能够采用生物信息学技术来分析不同肿瘤样本阵列、识别可在早期准确预测肺癌（和其他癌症）的新生物标志物，在CT扫描和胸透等传统检测方法的协助下，有望大大促进癌症的早发现。除了Tedopi，OSE Immunotherapeutics正在多条战线同时推进，开发出了多种激活或调节免疫系统的“first-in-class”产品，涵盖各种临床适应症——如选择性SIRPa拮抗剂BI 765063（以前称为OSE-172），靶向CD47“不要吃我”信号通路。Alexis Peyroles先生表示，希望研究人员跳出固有思维模式，不断开发出新的靶点，加速创新疗法通往患者的步伐。
▲OSE Immunotherapeutics的研发管线（图片来源：OSE Immunotherapeutics官网）医学的发展促进着时代的变革，无数研究人员的心血与汗水，让肺癌的发病率与死亡率均得到了一定的遏制。我们衷心期待OSE Immunotherapeutics与业内同仁携手共进，早日实现“将肺癌变成慢性可控病”的梦想！点击文末“阅读全文/Read more”即可阅读英文访谈全文[1] OSE Immunotherapeutics Developing Tedopi® to Jump-Start Cytotoxic T-cell Response in Lung Cancer Fight. Retrieved August 26, 2019, from https://wxpress./ose-immunotherapeutics-developing-tedopi-to-jump-start-cytotoxic-t-cell-response-in-lung-cancer-fight/[2] The Cancer Atlas, 3rd Edition. Retrieved October , from http://canceratlas./wp-content/uploads/2019/10/ACS_CA3_Book.pdf[3] [Internet]. Philadelphia: American Association for Cancer Research; ©2019 [September 2019] Available from http://www./.[4] A Short History of Lung Cancer. Retrieved November 1, 2001, from https://academic./toxsci/article/64/1/4/1637703[5] The New Personalized Cancer Treatment: Why Neoantigen Vaccines Could Be The Next Big Immunotherapy Breakthrough. Retrieved August 9, 2019, from https://www./research/report/what-are-neoantigen-vaccines-personalized-cancer-treatment/
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