药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS)是一种严重药物不良反应,与药物剂量无关的副反应综合征,尤其在儿科危重症患儿中多见。在上周举行的中华医学会第24次全国儿科学术大会上,来自湖南省儿童医院的韦祝教授就“药物超敏综合征在儿科危重病人中的鉴别诊断”分享了其在临床一线工作中积累的相关经验教训和诊疗思路,或有裨益!药物超敏反应综合征,又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、药物引起的迟发性多器官超敏综合征。它是一种以急性广泛的皮肤损害,伴有发热,淋巴结肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸性粒细胞增多等血液学异常为特点的严重的全身性药物反应。 DIHS是一种少见且可危及生命的药物不良反应,其特征是潜伏期较长,伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。本病的确切发病率不详(其中抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000),致死率可达10%。临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征,呈现多样化表现,易误诊误治。DIHS的发病机制尚未完全阐明,一般认为是由CD8 T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。发病机制除涉及药物代谢过程中的相关酶缺陷外,还涉及药物的理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒的再激活[包括人疱疹病毒(HHV)6/7、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等]等因素。根据我国2018年发表的专家共识,符合前5条可确诊DIHS: 4、内脏损害:ALT为正常值2倍以上、间质性肾炎、间质性肺炎或心肌炎5、血液学异常:白细胞升高或降低,嗜酸性粒细胞≥1.5×109或不典型淋巴细胞>5%;6、复发病程:尽管停用诱发药物并给予治疗,仍出现病情复发或加重。DIHS的临床变异较大,治疗应注意个体化原则,治疗方案应根据内脏器官受累的严重程度选择。首先应停用致敏药物,轻中症患者可给予外用糖皮质激素、支持治疗和必要的系统治疗;情况严重时(转氨酶大于5倍正常值、肾脏受累、肺炎、嗜血现象和心脏受累)可给予相当于1.0 mg·kg-1·d-1的糖皮质激素。若出现危及生命的现象如伴有骨髓衰竭的嗜血细胞综合征、脑炎、重症肝炎、肾功能衰竭和呼吸功能衰竭等,可给予糖皮质激素和IVIG联用,并邀请多学科专家会诊。如果证实重症患者有相关病毒的再激活,可在糖皮质激素和IVIG治疗的基础上联合抗病毒药物(如更昔洛韦)。■ 一般治疗 ■ 糖皮质激素 可口服1.0 mg·kg-1·d-1(儿童1.5 mg·kg-1·d-1)泼尼松或同等剂量其他糖皮质激素,症状无改善或出现加重,可考虑静脉给予0.5-1.0 g/d(儿童20 mg·kg-1·d-1)甲泼尼龙冲击治疗3 d; 临床和实验室指标稳定后开始逐渐减量,疗程需适当延长至数周甚至数月以减少疾病的反复; 需要注意的是,少部分患者使用糖皮质激素后可能会导致病毒(HHV6或巨细胞病毒)的再激活进而加重病情。
■ 免疫球蛋白冲击疗法: 不宜采用糖皮质激素冲击疗法以及糖皮质激素冲击治疗无效的重症DIHS患者,可考虑使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG),一般用量为0.2-0.4 g·kg-1·d-1, 3 d后如果效果不明显,剂量可增至0.6-0.8 g·kkg-1·d-1。联用糖皮质激素优于单用免疫球蛋白大剂量冲击疗法。 ■ 免疫抑制剂治疗: 如环磷酰胺、环孢素和单克隆抗体(如肿瘤坏死因子α拮抗剂)。但应用大剂量糖皮质激素时要慎重考虑免疫抑制剂的应用,可能会加重病情。 ■ 抗病毒治疗(存在争议):一般认为伴有脑脊髓膜炎的DIHS患者抗病毒治疗非常重要。 患儿,男,1岁,因“发热20天,皮疹10天”入院。 2.5 反复中低热,予苯巴比妥等药物,美洛西林舒巴坦(2.8-2.15),左乙拉西坦(2.8-2.24)2.14 出现颜面部红疹,发热时明显,热退时消退,逐渐加重累及全身2.14-2.15 予静丙400 mg/kg·d两天,仍高热,皮疹继续加重2.15 更改抗生素头孢曲松(2.15-2.20)、替考拉宁(2.17-2.20),仍高热、皮疹,2.24转我院2.24 腹部彩超:肝回声均匀,肝内未见占位性病变,肋下20 mm,脾脏未见明显増大,腹腔内未见淋巴结肿大及腹水情況2.25 凝血全套:基本正常;血常规:WBC 19.32×109/L,L 11.15×109/L,PLT 182.00×109/L,异淋 0.05;肝功能:GPT 399.70 IU/L,GOT 262.8 IU/L2.27 査体:浅表淋巴结肿大;肝肋下约6cm,脾肋下约3cm。皮损↓↓图片来源韦祝教授PPT
6)血液系统:白细胞升高(>11×109/L)、非典型淋巴细胞(5%)。(3)抗链球菌溶血素O、RF、ANA谱等相关结缔组织检查;(5)淋巴结活检:检材全埋镜检,镜下见少量淋巴滤泡结构,副皮质区淋巴细胞增生,结合免疫组化结果未见恶性证据,考虑淋巴结反应性增生。支持DIHS。甲基泼尼松龙10mg/kg击治疗3天,第3天起体温正常,皮疹逐渐消退。 患儿,女,10月,因“咳嗽、皮疹8日,发热7天”入院。 6.21 咳嗽,皮疹以头部、双上肢前臂为甚,并向下蔓延6.22 体温最高40.5℃,偶有寒战,皮疹逐渐增多,皮疹无瘙痒,病程中有使用退热药、中成药表5:检查结果(1)
表6:检查结果(2) 3)肝损(肝大,转氨酶高>80倍)、血液异常(PT减少)■ 会诊意见:DRESS依据不足,完善相关检查排除传单,警惕噬血。6.27 EBV-DNA荧光定量检测:149.48拷贝/ml7.4 骨髓细胞形态学:骨髓增生明显活跃,早、中幼粒增加,可见吞噬细胞,有吞噬现象。7.14 EBV-DNA荧光定量检测:3.89E 03拷贝/ml8.28 EBV-DNA荧光定量检测:<400拷贝/ml8.28 血清铁蛋白:正常;肝功能:GPT 53 IU/L,GOT 48 IU/L1.1多脏器功能障得(肝、肾、肺、血液) 1.2 低蛋白血症、多浆膜腔积液(胸腔、腹腔) 1.3电解质紊乱(低钾、低钠、低氯、低钙、低镁、低磷) 多数DIHS患者停止致敏药物后可完全康复。但临床病程和预后在个体间存在较大差异,有些患者迅速恢复且不出现长期并发症,而有些患者可出现终生的系统损害。皮肤方面的主要后遗症是慢性剥脱性皮炎,也可出现色素改变和瘢痕。10%的患者在数月到数年后出现自身免疫性疾病,包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病样移植物抗宿主病样皮损、红斑狼疮和白癜风等,称为免疫重建综合征。DIHS可危及生命,主要死因为肝细胞坏死。
小结 1 DRESS的临床表现多变且非特异性,不能仅仅盯着皮疹形态,需要关注多脏器系统的损害,综合分析、仔细甄别。 2 皮肤免疫系统是整个机体免疫系统的一部分,因此皮肤病变经常是系统疾病的常见临床表现或并发症。会诊时需要花时间罗列症状、体征,再提炼有效信息。 3 病毒/细菌感染、血液系统肿瘤、先天免疫缺陷等系统疾病可出现不同程度、不同类型的皮肤损害,甚至可能先于疾病其他临床表现数月或数年,从而给正确的诊断带来困难。 4 有免疫功能异常者,即使足非结构相同或类似的药物,也可能出现过敏。中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会.药物超敏反应综合征诊治专家共识[J].中华皮肤科杂志,2018,51(11):787-790.本文整理:医学界NCCPS 2019报道组-青歌
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