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4款PD-1/PD-L1药物季度销售额（亿美元） 来源：医药魔方，公司财报 从上图可以发现：1）K药在PD-1/PD-L1市场已经一骑绝尘，年销售额有望超过110亿美元。O药与K药相比，获批的适应症数量相差不多（11 vs 13项），销售额的差距却是越拉越大。2）PD-1/PD-L1药物市场对后来者的包容度要比BTK、CDK4/6宽厚得多，T药和I药也都瓜分到了不算小的蛋糕。 尤其值得关注的反而是I药。作为第5家进场的玩家，而且在PD-L1领域也比Tecentriq晚了1年，获批的适应症也仅有2项，却能紧咬Tecentriq不放，甚至有二度反超的趋势，一度让人怀疑“先发优势”这个市场规律可能会在PD-L1上面再度失灵。 Imfinzi在2019年前三个季度的销售收入合计是10.45亿美元，相比2018年同期的3.71亿美元增长了180%。季度收入走势上看又有逼近Tecentriq的趋势。那么，Imfinzi为何会有如此表现？ 其实答案也不复杂。肿瘤市场向来有“得肺癌者得天下”的说法，因为肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。默沙东在2019Q1电话会议上透露Keytruda在美国市场的销售收入有65%来源于肺癌，Tecentriq季度销售收入在2019Q1有个明显的增长拐点正是因为2018年12月获批了一线治疗NSCLC的适应症。同样的，Imfinzi在2018Q1出现了一个增长拐点，主要就是因为在2018年2月收获了目前为止的第2项大适应症——III期非小细胞肺癌（III期NSCLC）。 III期NSCLC，其实恰恰是O药、K药、T药争夺肺癌一线疗法时遗漏的一块儿大蛋糕，可以被视为I药的“应许之地”。 什么是III期NSCLC？肺癌是全球范围内的发病率和死亡率最高的癌种。2015年国内肺癌新发病例78.7万，死亡数更是高达63.1万，属于当前肿瘤防控的重点疾病。从病理组织分型上，肺癌可以分为NSCLC和SCLC，前者占80%-85%。从病情严重程度上，肺癌又可以分为I期、II期、III期、IV期肺癌。 I期和II期肺癌都属于早期发现的肺癌，癌细胞没有扩散，手术切除肺部肿瘤块、化疗、淋巴结清扫等方式就是非常有效的治疗方案。I期肺癌的5年生存率可以达到70%-90%，II期肺癌的5年生存率可以达到50%-70%。 III期肺癌的阶段，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，会扩散转移至胸腔其他部位的淋巴结或胸腔内的其他主要器官，如心脏或动脉。因此III期肺癌也被称为局部晚期肺癌，很难通过手术清除所有癌细胞。过去很长时间内，III期肺癌的标准治疗是同步放化疗，但效果不如人意。基于1999-2010年的美国NSCLC生存数据，IIIA~IIIC期患者的5年生存率分别约为36％，26％和13％。 IV期肺癌阶段，肿瘤可以是任何大小，而且癌细胞出现向胸腔之外的远端扩散，比如转移至远端淋巴结、肝脏、骨骼或脑。IV期肺癌的5年生存率只有5%左右。 总之，对于III期肺癌和IV期肺癌来说，在肿瘤大小上并没有明显的划分界限。从肿瘤位置来看，III期肺癌的肿瘤还局限在胸腔里面，属于局部晚期。而IV期肺癌，通常已经转移到胸腔之外，称为转移性晚期。而从治疗角度来看，III期肺癌目前仍是以治愈为目的，而IV期肺癌主要是延长生存期和改善生活质量，治愈可能性较低。 Imfinzi在肺癌领域的差异化优势在介绍了不同分期肺癌的特征和治疗角度之后，我们便不难理解Imfinzi的竞争力。从O药、K药、T药已经获批的肺癌适应症上看，无论二线或一线，针对的主要是出现转移的晚期肺癌，或者对分子标记物表达有要求。在实际情况中，III期肺癌患者大多数没有手术机会，更多的是需要放疗联合化疗，只有20%的患者能够得到治愈。对于不能手术的局部晚期肺癌患者，如果化疗后实现应答，再使用Imfinzi进行维持巩固治疗，可以降低疾病进展或死亡风险，甚至可以给原本没有手术治疗机会的患者提供可能的手术机会。 PD1/PD-L1肺癌适应症的国内申报批准情况  近年来，I-O作为新兴的治疗方法为提高肿瘤患者生存期和生存质量带来前所未有的改变；在今年中华医学会放射肿瘤治疗学分会肺癌学组筹备工作会议暨2019年学术会议上，中国科学院大学附属肿瘤医院常务副院长陈明教授提到，国内对肺癌治疗现状存在很大的误区，就是把局部晚期（Ⅲ期肺癌）当成晚期（IV期）肺癌治疗。 I药获批用于III期NSCLC主要依据PACIFIC研究的数据。这项随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心临床试验证实，III期肺癌患者采用同步放化疗之后，给予一年的durvalumab巩固治疗，可以将标准治疗的中位PFS从5.6个月显著延长至17.2个月，将18个月无进展生存率从26.7%提高到49.5%，把III期患者发生远端转移的时间从16.2个月延长到到28.3个月，将疾病进展推迟将近1年的时间，40%的患者在3年后没有远端转移，同时，死亡风险也降低了32%！ASCO2019大会更新的PACIFIC研究3年OS数据显示，Imfinzi组较安慰剂组显著延长中位OS（未达到 vs 29.1个月），两组患者3年生存率分别为57.0%和43.5%。这些数据的现实意义就是给III期肺癌患者带来了更高的治愈机会。 I药凭借PACIFIC试验结果目前已经在包括美国、日本和欧盟在内的53个国家获批用于经化疗放疗后不可切除的III期NSCLC治疗。Imfinzi在国内于2018年12月提交了上市申请（JXSS1800040、JXSS1800041），距离获批日期日渐临近，届时也将为我国的肺癌临床诊治提供更丰富的选择。 Imfinzi可能成为PD-1/PD-L1市场黑马Imfinzi抓住了III期肺癌的细分人群定位，目前已经在PD-1/PD-L1市场确定了自己的一席之地。前面已经提到，PD-1/PD-L1覆盖的肿瘤类型足够多，市场足够大，各家产品的竞争更像是一个比拼布局的长跑比赛，而不是立分高下，因此也有理由看好第5位上场的Imfinzi成为PD-1/PD-L1市场的一匹黑马。 首先，Imfinzi正在接近IV期肺癌一线疗法的制高点。10月28日，阿斯利康刚刚宣布III期POSEIDON研究到达改善PFS的主要终点。POSEIDON研究针对的是未经治疗的IV期（转移性）非小细胞治疗患者。结果显示，Imfinzi + 铂类化疗、Imfinzi + tremelimumab + 化疗作为一线疗法相比单独使用化疗，都可以带来具有临床意义的PFS改善，而且三联方案的安全性与二联方案一致，未导致终止治疗患者的增加。OS数据预计2020年可以获得。 这个结果是继BMS的Opdivo+ Yervoy在一线治疗NSCLC的CheckMate-227研究获得成功后，对PD1/PD-L1 + CTLA4 这种双I-O药物组合治疗潜力的又一次验证。如果Imfinzi也能借此获批成为IV期肺癌的一线疗法，患者群体和市场空间都会显著扩大。 其次，对于占所有肺癌患者另外15%左右的小细胞肺癌（SCLC）适应症，Imfinzi也有望在不久之后收入囊中。今年7月，FDA授予阿斯利康Imfinzi治疗小细胞肺癌的孤儿药资格，主要是因为III期CASPIAN研究到达了主要终点，Imfinzi+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）与单独使用化疗组相比，可以使患者总生存期（OS）得到显著改善。 最后，Imfinzi仅依赖尿路上皮癌和III期NSCLC两项适应症就以年收入超过10亿美元（按滚动年计），那么后续陆续获批的新适应症无疑就是巨大的增长空间。当前各家企业都扎向了免疫检查点抑制剂与其他药物的组合疗法开发，Imfinzi在这个方向也占有较大优势。除了上面提到的PD-L1 + CTLA4免疫疗法双星组合外，阿斯利康手里还有最近非常火爆的PARP抑制剂奥拉帕利。由于机制的互补或现有的出色临床数据，PD-L1+PARP的组合可以帮助Imfinzi拓展临床应用的边界，比如前列腺癌、三阴性乳腺癌。 总之，Imfinzi眼下的市场表现成功并不是偶然，更像是市场对其精准临床开发策略的回报。抛开市场数据之外，我们当然也是希望有更丰富的、更有效的临床治疗新方案可以不断涌现，给患者带来更长更有质量的生存体验，不断提高癌症患者的治愈率。 |
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