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作为1950年代中期出生的一名农场女孩，卡罗尔·彼得森（Carol Peterson）经常长时间在在炎热的夏日阳光下奔跑玩耍，在田野和树林中度过整个童年。 她是兄弟姐妹13个孩子中最大的，大部分时间都在带着弟弟妹妹们穿过干草地到达附近的河边，再跳上拉着干草的拖拉机回到谷仓。 “这就是我们整个夏天的娱乐方式，很快乐，很幸福，”现年74岁的Carol Peterson在家中接受采访时说。 但是，作为一个皮肤白皙的人，这样的童年或许已经给她未来的健康埋下了隐患！这些被阳光普照的太平盛世严重损害了她的健康。大约20年前（50多岁时），被初次诊断为癌症。 Peterson说：“我的第一个皮肤科医生告诉我，形成基底细胞癌需要30年的时间。” “由于日晒损伤，它起源于皮肤的底部，一直向上生长。第一个迹象是鳞片状的红色斑点，他说，即使处理掉也还会再出现，明年、后年、下一年都会有，它们将一直不断出现。” 用免疫刺激剂治疗后， Peterson的癌症现在已缓解， Carman Giacomantonio博士正在检查 Peterson在一疗程中就切除了多达21个癌病灶。她还在与一种更严重和罕见的癌症进行斗争，称为鳞状细胞癌。这种浸润性癌症生长大约是在5年前，她在佛罗里达度假时将脚趾刮在桌子上之后出现的。 “这就像我脚趾上的伤口。情况迟迟没有好转，我才开始注意到它。”她说。“经常有水泡冒出来，我形容它就像踩上葡萄，葡萄皮爆裂，果肉出来一样。” 大约一个月后，她的大腿上淋巴结出现了生长。 “一旦进入血液，癌细胞就会穿过整个身体的淋巴结，而全身转移，”Peterson通过亲人朋友关系与佛罗里达州著名的外科医生Roderick McKenney取得了联系，医生敦促她要及时消除淋巴结的生长。 在佛罗里达进行的MRI和CAT扫描表明，肿块只有核桃大小，因此McKenney决定在Truro医院给予局部麻醉的日间手术。 手术期间，Peterson是醒着的。 “手术开始后，他（外科医生）看着我说，Peterson，手术需要很久，你得在手术时里多待一会，”她回忆道。“这太可怕了，我开始畏缩了，因为每次他切、剪或做任何事情，我都能感觉到。” McKenney别无选择，只能继续进行手术，Peterson被给予了更多的局部麻醉药完成了这一手术。 Peterson的复杂病例被转交给Halifax肿瘤外科医师和研究员Carman Giacomantonio博士。除了传统的外科手术外，Giacomantonio询问Peterson是否对采用人体天然免疫反应系统攻击癌细胞的更具实验性的方法感兴趣。 Giacomantonio博士将一种称为白介素2（IL-2）的药物注射到肿瘤中。他说：“白介素是接介导白细胞之间的相互作用的物质，是白细胞或免疫系统用来相互交流的分子之一。因此，该物质被认为对于启动我们克服癌症所需的巨大免疫反应至关重要，而黑色素瘤是我们多年来公认的具有免疫原性的癌症之一。换句话说，有时黑色素瘤会因为免疫系统的作用而消失。” Carman Giacomantonio博士在实验室 这种治疗方法（IL-2）最早出现于1980年代，几十年来一直在完善以减少毒性副作用。Peterson回忆说，注射后约一天，她忍受了“可怕的”恶心和疲劳。 Giacomantonio博士说，在早期，实际上大多数接受IL-2注射的患者都在重症监护室（ICU）度过，现在这种疗法因为技术改进而取得了重大进展。如今，免疫疗法变得更加有效，因为临床医生可以使用称为质谱仪的仪器查明患者肿瘤中的特定蛋白质。 “在过去的几年中，我们已经治疗了大约50名患者，其中大约70％的患者有应答，而且仅注射白介素2就可以治愈其中的一半患者，” Giacomantonio博士说，“在10年前，黑色素瘤却是致死性疾病。每一个得了该疾病的患者都会死亡。” 免疫疗法对像Peterson这样的鳞癌患者被证明是有效的。他注射后仅三周，脚趾上的肿瘤就消失了，注意，是肿瘤消失了！ Peterson看着自己的脚惊叹道：“它上面全是新的粉红色皮肤，是我脚上最漂亮的脚趾。” 您可以通过400-626-9916了解更多IL-2和出国治疗的机会！ 下面，重点来了！ IL-2这个抗癌药真的那么神奇吗？我们来了解一下， 白介素2抗肿瘤的前世今生！ 白介素2（IL-2）是一种细胞因子，也是抗癌药。确切来说，是一种生物免疫制剂。IL-2是癌症免疫治疗的早期候选药物。研究证实，转移性黑色素瘤7例中有4例和转移性肾癌3例中的3例显示肿瘤消退。该研究首先证明IL-2能够介导人类的肿瘤消退。因此，被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌（1992年），也被批准用于治疗转移性黑色素瘤（1998年）。 但是，尽管已证明IL-2具有介导肿瘤消退的能力，但由于其对T细胞的双重功能特性以及高剂量时的严重不良作用，不足以提高患者的生存率。后来，一度被医学界放弃，很少用于肿瘤的临床治疗。 但，医学界对于IL-2的研究从未停止，就像上文中的案例，经过技术革新，IL-2单药治疗再次起效了。这次，肿瘤因它消失了！ 现在，对IL-2调节淋巴细胞的认识上已经取得了很大进展，从而为癌症免疫治疗带来了令人兴奋的新方向。尽管改良的IL-2制剂可以用作单一疗法，但也能与其他抗癌免疫疗法：过继性细胞治疗、抗原特异性疫苗和免疫检查点抑制分子（CTLA-4、PD-1和PD-L1）单抗联合治疗，更有望治疗转移性癌症。 IL-2联合免疫细胞治疗 IL-2是维持CD4 +调节性T细胞的重要因素，并且在CD4 + T细胞分化为各种亚群中起着关键作用，它可以促进CD8 + T细胞和NK细胞的细胞毒性活性。 IL-2可以促进T细胞和NK细胞的活化和细胞生长。因此，早期研究细胞免疫治疗会联合IL-2，例如淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞和T细胞。与IL-2单一疗法相比，LAK细胞与IL-2并用可产生20-35％的临床缓解率，但是大多数在实体瘤中具有短暂缓解。 另一项研究的重点是在转移性黑素瘤患者中采用过继性T细胞疗法（ACT），该疗法将输注的体外扩增肿瘤浸润T细胞（TIL）与IL-2疗法相结合。在这种方法中，IL-2用于体外刺激TILs扩增，持续5-6周。然后，这些TILs在IL-2、饲养细胞和抗CD3抗体的存在下进一步快速扩增2周，达到数十亿个细胞，供以后TILs回输。 在众多的II期TILs临床试验中均报告了令人鼓舞的结果，转移性黑色素瘤患者的临床缓解率约为50％，持久完全消退率为13％。 TILs对抗实体瘤，获突破性疗法指定！ Rosenberg教授是癌症细胞免疫治疗的泰斗级人物，他倡导的细胞疗法被认为是肿瘤治疗历史的里程碑。2019年5月，Rosenberg团队研发的最新的免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145被FDA授予为突破性的治疗指定，距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 晚期胆管癌患者Melinda无法忍受化疗，在临床试验官网上寻找可以尝试的新疗法，最终她找到并联系了美国国家癌症研究院，Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验，Melinda Bachini成为第一位接受高度个性化新型免疫疗法治疗癌症的患者。 Melinda与Rosenberg教授 研究人员将Melinda的肿瘤组织进行基因测序，找到由E到G这样的突变序列，同时还会培养肿瘤组织中的免疫细胞，然后寻找这些培养的TIL细胞中能识别E到G的这一小群超级免疫细胞，再将这些细胞分离出来，在体外扩大培养这些超级免疫细胞，回输给Melinda。 回输两周之后，困扰了Melinda很久的慢性咳嗽开始缓解了。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了！ 第二次回输，超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 效果真的惊人！她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。 左：肺部CT；右肝MRI 下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。 作为胆管癌的10年幸存者，Melinda是幸运的，也被任命为NCI肝胆特邀患者倡导者，梅琳达参加了NCCS，CPAT研讨会，NCCN政策峰会，并且作为美国癌症Moonshot登月计划去白宫参加了比赛，讲述她个人的故事，在美国国会大厦讲述她从卓越的癌症护理和创新中获得重生的经历，让更多癌症患者也能看见重生的希望（400-626-9916了解更多该疗法）。 IL-2联合肿瘤疫苗 当IL-2与癌症疫苗（例如重组病毒疫苗，裸露的DNA或肽抗原疫苗）联合给药时，它可以显着增强抗肿瘤作用。先前的II期研究表明，接受IL-2加gp100肽疫苗治疗的转移性黑色素瘤患者的应答率高于仅接受IL-2治疗的患者，总体临床反应（16％vs 6％），无进展生存期（中位数2.2 vs 1.6 个月）和整体生存期（中位数17.8 vs 11.1个月）。这些研究表明，添加细胞因子可以增强黑色素瘤患者疫苗治疗的效果，并强调了使用合理的免疫试剂组合治疗转移性癌症患者的潜力。
IL-2联合免疫检查点抑制剂 肿瘤细胞可以通过多种机制从免疫系统逃逸。一种重要的方法是适应称为免疫检查点的免疫抑制途径。一些检查点是共同刺激的，这是T细胞激活所必需的，例如CD28及其配体B7.1（CD80）和B7.2（CD86）。其他检查点可抑制T细胞活化，例如CTLA-4和PD-1免疫检查点。 IL-2能激活表达CTLA-4的T调节细胞，CTLA-4能抑制T细胞的免疫反应。因此，在存在CTLA-4阻断的情况下，IL-2可能会增强抗肿瘤反应。2019AACR年会最新研究结果显示，IL2 / Anti-IL2复合物与CTLA-4（而非PD-1）结合，可通过调节性T细胞调节来挽救抗肿瘤NK细胞的功能。
最近的一项研究还表明，重组IL-2在小鼠中可显着改善CTLA-4阻断的疗效。但迄今为止，IL-2与CTLA-4抑制剂的组合似乎对癌症免疫治疗没有额外的好处。IL-2是否与其他免疫检查点抑制剂（例如PD-1 / PD-L1抗体，nivolumab-纳武单抗或pembrolizumab-派姆单抗）具有协同抗肿瘤作用还需要更多基础和临床研究。
总 结 IL-2在激活免疫系统中起关键作用，这可能是根除癌症的有用方法。作为单一疗法，IL-2已被证明能够介导肿瘤消退，并已被FDA批准用于转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤。 之前由于严重不良反应，IL-2作为单一疗法被认为不足以提高患者的生存率。但是，随着医学的进步，高科技兴起，IL-2单药治疗癌症也将成为可能！此外，IL-2还能联合除上文提到的疫苗、过继性细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂外，还能联合化疗药物、靶向药、其他细胞因子用于癌症治疗，篇幅有限，具体治疗数据就不一一列举了。您可以通过400-626-9916了解更多 总而言之，未来癌症治疗的趋势一定离不开机体免疫活性的提高，而IL-2正是激活免疫系统来协助对抗癌症，或者是单独治疗或者是联合其他癌症治疗手段，一定会为癌症治疗开辟一片新天地，消灭癌症的道路上少不了IL-2！ |
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