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进化为慢循环细胞成为持久耐药群体（DTPs） 在细菌首次描述了药物敏感增殖状态和药物耐受慢循环状态之间的表型转换。停药后存活下来的耐药物慢循环细菌，可以在停药后恢复到增殖状态，并重新建立药物敏感人群。这表明表型可塑性不是通过遗传改变来介导的。 一种类似的群体生存策略，即持久化细胞可逆的和短暂的改变不可逆转的基因突变，癌细胞药物治疗中发现了这种现象。 持久耐药性亚群（Drug- tolerant persisters (DTPs)）首先在非小细胞肺癌中被发现。后来在结肠癌，黑色素瘤，胶质母细胞瘤中都有报道。比如黑色素瘤在暴露在药物之前，高表达耐药基因ALX，比没有表达的母体有更强的耐药性。当药物移除后，这些细胞会重新变成敏感，表明这种耐药是一种暂时的，且不是遗传的改变。DTPs不是一个本来就有的群体，只是在药物治疗过程中，动态产生的一个群体。 在基底细胞癌（BCC）中，耐药慢循环残留细胞在停止治疗后，可介导复发。促使耐药慢循环细胞增殖，使他们vismodegib（选择性Hedgehog信号通路抑制剂）敏感，从而消除它们。 事实上，在长期培养DTPs后，可能会出现多种耐药机制，包括在病人样本中常见的不可逆基因突变，以及导致药物靶向途径重新激活的基因突变，例如PC9细胞中的EGFR-T790M。 因此，可能存在一个逐步的转变，在连续的药物治疗中，癌细胞首先可逆地重新编码其转录体，进入缓慢循环状态，然后恢复增殖能力，最终通过进一步的表观遗传改变，产生永久地耐药性。 进化出新的细胞身份（细胞可塑性）产生耐药
药物治疗引起的细胞身份的可逆性改变，指向了表观遗传重新编程的关键作用，而不是遗传改变，这将导致永久和不可逆转的改变。越来越多的研究已经强调，表型转换通常与组蛋白甲基化的变化相关。 组蛋白甲基转移酶增强剂EZH2上调，PRC2的催化亚单位，在不同的前列腺肿瘤观察到神经内分泌性前列腺癌（NEPC）表型（神经内分泌表型，是细胞可塑性的重要表现）。遗传或者药物抑制EZH2活性，已经转换为NEPC的前列腺癌细胞系，逆转并恢复了药物敏感。 EZH2的上调，也促进肺癌小鼠模型的神经内分泌分化表型出现，表明它可能是神经内分泌分化的通用调节因子。 另一种表观遗传因子，REST在NEPC失调。REST通过招募共抑制因子EZH2，沉默基因表达。肺癌中也发现了类似的REST作用，其中REST介导Notch诱导的神经内分泌向非神经内分泌的转化。
SOX基因编码一系列转录因子，这些转录因子是介导细胞命运的关键，并与各种癌症模型中细胞可塑性的控制有关。 例如：BCC，使用ATAC-seq全基因组比较研究发现，在药物治疗中，SOX重编程和特定谱系基因，对细胞从bulge表型向isthmus/interfollicularepidermis(IEF)表型转换起着重要作用。 因此，SOX重编程和谱系特异性的转录因子，是药物治疗时细胞可塑性的重要调节因子， SOX2与神经内分泌转换有关，SOX10促进细胞向神经嵴状态的转变。
药物诱导细胞可塑性中，几条信号通路有重要作用。 WNT–β- catenin通路： 在CRPC（Castration- resistant prostate cancer）中，Wnt-β-catenin途径经常是异常激活的，而信号活性的增加导致对雄激素耗竭和神经内分泌特征的获取。在BCC中，Wnt信号控制药物耐受性，是通过诱导Hedgehog非依赖的IFE类表型。 使用porcupine抑制剂lGK-974(wnt分泌所需的酰基转移酶的抑制剂)或抗wnt受体LRP6抗体，阻断Wnt信号通路，导致残留病变的数量减少，并导致肿瘤在粘滞停止时再生延迟。 IL-6–STAT3信号通路： IL-6-STAT3在前列腺癌AR抑制时，激活轴细胞系并促进细胞凋亡，获取神经内分泌分化特性。 类视黄醇X受体（RXR）是黑色素瘤治疗时，出现NCSC表型时的关键驱动因素。使用选择性RXR拮抗剂HX531治疗后，NCSC样细胞比例降低，从而使黑色素瘤对治疗更加敏感。
实体肿瘤由癌细胞和基质组成细胞，如成纤维细胞、内皮细胞和浸润免疫细胞，并包埋在细胞外基质（ECM）和多种血管中。肿瘤微环境在肿瘤进展，及治疗反应中都有重要意义，微环境中的分泌因子及细胞之间的相互作用，调节着细胞可塑性。 黑色素瘤治疗中，癌症相关成纤维细胞促进药物耐受，主要通过直接细胞对细胞接触，和通过可溶性因子的分泌例如肝细胞生长因子(HGF)。 巨噬细胞是另一类间质细胞，在耐药形成中起着至关重要的作用。巨噬细胞条件培养液诱导LNCaP和TRAMP-C2细胞表达神经内分泌谱系因子。另外,肿瘤相关巨噬细胞的密度越高,在用MAPK抑制剂治疗的黑素瘤患者出现耐药比例越高。这些巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)，进而诱导NF-κB依赖的MITF，导致获得的耐药。相应地,MAPK抑制剂和NF-κB抑制剂联合使用，延迟耐药。类似地,微环境炎症足以损害erlotinib（厄洛替尼)抗NSCLC反应。 喵评： 在压力下进化，是细胞这个基本生命体的本能。转化为慢细胞，把自己藏起来，或者通过可塑性，直接换一个身份（表型）。 参考文献
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