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最近，业界被阿尔茨海默病（AD）的两则报道刷屏。一则为时隔17年后，FDA有望再批准一款治疗AD新药；更重磅的新闻是国内刚刚获批的上海绿谷制药的甘露寡糖二酸（GV-971），即11月2日，NMPA有条件批准1类新药甘露特纳胶囊（GV-971）上市，用于轻、中度AD，改善患者认知功能。 此次“刷屏”的这两个重磅消息，都与β淀粉样蛋白有关，并且都是“好消息”，一扫β淀粉样蛋白一直以来的愁云惨淡。 据介绍，GV-971的作用机制和发生过程与Aβ有关。基于糖胺聚糖（GAG）可与Aβ相互作用，研究团队借助特定降解技术、基于Aβ芯片从糖库筛选出GV-971。由于多个Aβ抗体Ⅲ期临床失败，且GV-971可能存在多重作用机制，研究团队进行进一步的深入研究。随后的研究发现，脑-肠轴的作用机制发挥了重要作用，肠道微生物和炎症调节起到治疗AD的作用。 FDA刷屏的药物是单抗药aducanumab（BIIB037）。10月22日，美国百健公司（Biogen）和日本卫材（Eisai）宣布，他们研发的治疗AD药物aducanumab临床研究结果达到了预期结果。公司称，在与FDA协商后，Biogen计划将在2020年初向FDA提交aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。受此消息影响，Biogen的股票在盘前交易上涨了近40%。 聚焦的理由 aducanumab一波三折 aducanumab是抗β淀粉样蛋白（β-amyloid）单克隆抗体，能够与AD患者大脑中的β淀粉样蛋白沉积结合，然后激活免疫系统，将沉积蛋白清理。2017年，Biogen从Neurimmune公司许可引进后，与卫材在全球范围内合作开发aducanumab。 今年3月21日，百健/卫材宣布终止aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球Ⅲ期研究，两项研究分别纳入患者1638例和1647例。 此次aducanumab起死回生的关键在于，百健在终止临床试验后，对更多患者的数据进行了分析。该分析是对Ⅲ期临床研究中较大的数据集进行的，包括3285例患者，其中2066例患者完成18个月的治疗。在新分析中，EMERGE组达到其预先设定的主要终点，接受高剂量aducanumab治疗的患者在78周时的CDR-SB评分较基线水平明显降低；与安慰剂相比淀粉样斑影像减轻。脑脊液中tau水平等生物标志物数据支持了这些临床发现。 β淀粉样蛋白铺满失败者 在AD众多机制研究中，最为关注的有“β-淀粉样蛋白”及“Tau蛋白”假说，但研发道路上都铺满了失败者。 AD是一种典型的退行性脑疾病，通常始于中年晚期或老年。神经元的退化导致进行性记忆丧失、思维受损、定向障碍、情绪和个性改变等症状。 全世界有5000万人患有症状性的AD，是最常见的痴呆症。AD在65岁以后每5年增加一倍，85岁或85岁以上的人中有近1/3患病。AD可以说是目前最受关注的健康问题之一。目前的药物和病人管理策略可能改善症状、延长患者独立生活的能力，但还没有治愈方法。 AD是多种危险因素相互作用的结果。错误折叠的蛋白质，如tau蛋白和β-淀粉样蛋白的积累，在病人的大脑中形成了被称为缠结和斑块的标志性蛋白质团。这些蛋白团通过阻断神经细胞的通讯和功能而导致神经元死亡，但蛋白团的形成与神经元死亡之间的确切关系仍不清楚。 远未满足AD治疗需求 根据症状的严重程度，AD可分为四个阶段：临床前、轻度（早期）、中度（中期）和重度（晚期）。 临床前阶段包括大脑中所有看不见的变化，如斑块的积聚，在症状出现前数年发生。 轻度AD患者虽然开始忘记熟悉的单词或物体的位置，但生活仍然可以自理。 随着痴呆症发展到中度，患者变得更健忘，更难以完成日常任务，并经历性格和行为的变化。在这个阶段，他们可能仍然记得重大的生活事件。中度疾病阶段最长，通常持续多年。 重度AD患者则不能再对他们的环境做出反应，不能进行交谈，也不能控制运动或控制大便。随着疾病的发展，患者日常活动的护理需求越来越高。 虽然没有治愈AD的方法，但一些FDA批准的药物可以延缓疾病进展。它们可以分为两类：胆碱酯酶抑制剂（增加脑内神经递质乙酰胆碱的量，促进细胞间信号传导）和NMDA受体拮抗剂（改变脑细胞信号传导）。 胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、利伐他明和加兰他明。NMDA受体拮抗剂包括美金刚、复方多奈哌齐和美金刚，用于中重度AD。抗抑郁药和抗焦虑药物有时也被用以控制病人的行为症状。 但是，这些药物的疗效依然不够好，特别对中重度AD患者。此外，一些药物尽管有时能延缓一些患者的智力衰退，但可引起严重副作用。显而易见，病人需要更有效的药物。 Ⅲ期研发线 目前正在通过临床试验探索多种靶向治疗方法，靶标包括tau蛋白、β-淀粉样蛋白、β-淀 粉 样 蛋 白 裂 解 酶（具有将淀粉样前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白的功能）、5-HT血清素受体（介导神经递质如乙酰胆碱和谷氨酸参与认知和记忆）等。许多大公司参与了新药研发，包括礼来、百健、基因泰克、卫材、罗氏等。 截至2019年9月13日，clinicaltrials.gov网站上针对AD正在进行的临床试验有670多个。 美国抗AD学会于2019年7月发布了2019年AD药物研发报告，重点介绍了 98种已经进入研发后期的药物，这些药物可能在未来5～10年内上市：其中，26种药物处于Ⅲ期临床试验中，72种药物在Ⅱ期临床试验中。他们的报告显示，尽管今年多个Ⅲ期临床试验出现了失败，但AD研发线上仍有很多新药。 看点 1 solanezumab备受期待 礼来抗β淀粉样抗体solanezumab（ly2062430）与可溶性β淀粉样单体结合。该药的目的是减缓记忆和认知能力下降。该药正在进行的临床研究有11个，包括一项涉及1150名尚未出现症状的成年人的Ⅲ期临床研究，这些人的大脑中有淀粉样斑块的形成证据。还有一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验招募了490名有AD相关基因突变的无症状成年人，比较solanezumab和gantenerumab这两个单抗的疗效。这项合作包括礼来、罗氏、Avid Radio、杨森、AD协会、美国国家老龄化研究所、加速药物伙伴关系组织和华盛顿大学医学院等。 其中两个Ⅲ期试验已经完成，每个试验纳入了1040名AD患者。尽管治疗组和安慰剂组的认知能力没有差异，但轻度AD患者的认知能力确实比安慰剂组下降得慢，这促使了进一步的研究。 看点2 3个被终止的Ⅲ期临床 但是，接下来的3个Ⅲ期临床试验因未能达到主要终点而终止。涉及抗β淀粉样抗体gantenerumab和BACE1抑制剂elenbecestat。 罗氏目前正在研究抗β淀粉样抗体gantenerumab。在先前临床试验失败后，该药还是继续进行了4个Ⅲ期临床试验：两个在799名前驱和389名轻度AD患者中研究药物对认知功能的影响；两个在760名早期AD患者中研究药物对认知功能的影响的试验。 卫材公司与百健公司合作研究小分子BACE1抑制剂elenbecestat（也称为e2609），目前有两个Ⅲ期试验，各招募950名早期AD患者。抑制BACE1会干扰β-淀粉样蛋白的产生。不过，这两家公司宣布，他们将于2019年9月13日停止试验。这一决定是根据一项安全数据分析的结果作出的，结果显示Elenbeestat的“风险收益比”不理想。 细胞内治疗公司（Intra-Cellular Therapies）开发的lumateperone（ITI-007）是同时影响血清素、多巴胺和谷氨酸信号的分子，这些信号在多种精神疾病中发挥重要作用。他们招募了177名痴呆症患者，包括AD患者，进行了Ⅲ期临床试验，研究该药物减少躁动的安全性和有效性。然而，由于中期数据分析显示无效，试验提前终止。 看点3 tau蛋白、β淀粉样蛋白之外的机制 Aztherapies公司正在研究联合药物ALZT-OP1，它由吸入性药物克罗莫林和口服药物布洛芬组成，两者都是抗炎药。脑内的炎症被认为会引发神经元死亡，从而导致进行性脑损伤。一项Ⅲ期试验目前正在研究这种联合用药对620名早期AD患者认知功能下降的影响。 ACADIA制药公司的新药吡马凡色林（pimavanserin）是一种选择性5-羟色胺（5-HT）反向激动剂。它既能与5-HT受体亚型5-HT2A结合，又能阻断5-HT信号传导。目前有3个针对更广泛的痴呆患者的Ⅲ期临床试验在招募病人：一项有356名痴呆患者参与的评估pimavanserin预防痴呆相关精神病症状复发的疗效研究，一项对300例神经退行性疾病患者进行安全性研究，一项对300例神经退行性疾病患者进行开放性研究。 看点4 “症状”突围 Avanir公司的药物AVP-786（氘化右美沙芬，d6-DM）结合了两种已获批准的药物右美沙芬和奎尼丁。AVP-786的生物利用度比常规右美沙芬更好，副作用小；奎尼丁在超低剂量下通过抑制分解d6-DM 酶CYP 2D6，减缓d6-DM的代谢。AVP-786已被批准用于治疗假性延髓情绪，目前有4个Ⅲ期研究评估AVP-786治疗AD患者躁动的安全性和有效性。 大冢制药公司和伦贝克公司正在合作开发brexpiprazole，用于治疗AD患者的躁动和行为症状。brexpiprazole与多巴胺受体2结合，目前用于治疗精神分裂症和作为治疗抑郁症的联合用药。与安慰剂相比，在703个AD患者中，无论是固定剂量还是弹性剂量，两个Ⅲ期临床试验都证明了brexpiprazole对AD相关躁动有效。他们目前正在美国和日本进行另外3个Ⅲ期临床试验。 默沙东公司正在研究其老药suvorexant对AD患者失眠的效果。suvorexant目前的适应症是失眠，作为小分子药物，它通过抑制觉醒相关的信号系统中的食欲素受体发挥作用。 看点5 PET显像剂 Avid 放射药物公司和Eli Lilly今年早些时候报告了他们对AD患者的Tau结合型PET显像剂Flortaucipir F 18（18F-AV-1451或Tau显像剂）的Ⅲ期试验的阳性结果。该试验达到了两个主要终点，成功地预测了tau在大脑中的疾病相关作用和AD的诊断。对156例认知功能从正常到痴呆的终末期患者进行PET显像，其中67例在死后进行评估。Flortaucipir能显著检测AD相关的脑改变，包括tau和β-淀粉样斑块密度。能够准确地对AD患者进行拍片和诊断，是理解和治疗该病的关键。目前在clinicaltrials.gov上有33项关于Flortaucipir和AD的研究。 ■编辑 余如瑾
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