【原】重磅！Aducanumab获FDA加速批准， 全球阿尔茨海默症研发管线迎利好！

2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了渤健的靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体Aduhelm（aducanumab），用于治疗阿尔茨海默氏症（AD）。Aduhelm通过加速审批程序获得批准，是自2003年以来美国FDA批准的首个治疗AD的新药。此前，FDA已授予aducanumab快速通道资格（FTD）。根据加速批准条款，FDA已要求渤健开展一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床疗效。如果试验未能证实临床疗效，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。

鉴于近20年来没有任何一款新药在阿尔茨海默病治疗领域获得批准，此次批准倍受药企、阿尔茨海默病患者和研究人员等各方关注。阿尔茨海默病（AD）又称老年失智症，是一种神经退行性疾病，临床以记忆障碍最为常见，以患者的认知、行为、语言等脑功能活动的全面衰退为特征，患者进入中晚期容易发生多种并发症，患者需要长期全面的照料，给家庭和社会带来沉重的经济负担。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球有数以千万计的人患有阿尔茨海默病，未来几年这一数字还将继续增长。

自1906年被首次发现，阿尔茨海默病在治疗方面取得的进展非常缓慢。迄今为止，FDA仅批准过6种阿尔茨海默病治疗药物，分别为1993年批准的他克林、1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的卡巴拉汀、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的盐酸美金刚、2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。除美金刚是兴奋性氨基酸受体抑制剂以外，其余四种单药均为胆碱酯酶抑制剂，其中仅多奈哌齐可用于轻、中、重度阿尔茨海默病的治疗，其余三款只用于轻、中度阿尔茨海默病的治疗，另外他克林由于不良反应过大，风险大于获益而退市。

自2003年美金刚获批以来，近二十年间无任何真正意义上针对阿尔茨海默病的新型药物获批。现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也没有有效的可以减缓疾病进程的药物。

然而，尽管针对阿尔茨海默病的药物开发充满坎坷，但是人们从未放弃希望，依然前赴后继地向着征服阿尔茨海默病的目标不断前进。                           

截至到2021年1月5日，有126种针对阿尔茨海默病的药物处于152个不同阶段的临床试验中。试验中的大多数药物旨在通过针对阿尔茨海默病的潜在生物学过程来实现疾病缓解。

处于第3阶段临床的有28种药物，第2阶段有74种，第1阶段有24种。疾病缓解疗法（DMT）占到全部研发管线的83%。目前有13种认知增强剂和9种针对神经精神症状的药物正在开发中。

在第3阶段的28种药物共有41项临床试验在进行中。有11种（39.3%）针对症状的药物：6种（21.4%）认知增强剂和5种（17.9%）针对行为症状。 

在17种DMT药物中，有4种生物疗法和13种口服药物/小分子疗法。所有四种单克隆抗体的生物疗法和一种小分子受体拮抗剂都以淀粉样蛋白为首要靶点或靶点之一（占DMTs的29.4%）。在第3阶段DMT疗法中具代表性的其他机制包括tau（n=1；5.9%），炎症/感染（n=2；11.8%），氧化应激（n=2；11.8%），代谢和生物能量学（n=2；11.8%），血管因子（n=1；5.9%），突触可塑性/神经保护（n=3；17.6%）和肠-脑轴（n=1；5.9%)。

第3阶段的DMT药物中有四种（23.5%）是批准用于其他适应症的再利用药物。此外，处于第3阶段有5个预防性的临床试验，纳入有AD风险的认知正常参与者（临床前AD）。其中两个试验是评估单克隆抗体（solanezumab，Ganternumab），有一个疫苗试验（CAD106），两个小分子试验（icosapent ethyl以及氯沙坦、氨氯地平和阿托伐他汀的联合）。

在第2阶段的74种药物共有87项临床试验在进行中。有64种潜在的DMT药物、6种认知增强剂和4种针对行为症状。 

 

在第2阶段有4个小分子和7种生物制剂靶向淀粉样蛋白（占DMT的17.2%）。DMT药物中涉及的其他机制包括tau（n=9；14.1%），炎症/感染/免疫（n=12；18.8%），传递系统和受体（n=2，3.1%）；氧化应激（n=1；1.6%）；细胞凋亡（n=2，3.1%）；蛋白质平衡（n=4；6.3%）；代谢和生物能源（n=4，6.3%）；血管因素（n=3，4.7%）；生长因子和激素（n=1，1.6%）；突触可塑性/神经保护（n=12；18.8%）；表观遗传调节剂（n=1，1.6%）和神经发生（n=1，1.6%）。

第2阶段有6个临床试验涉及细胞疗法，有两个临床试验是涉及临床前AD参与者的预防试验（评估crenezumab和levetiracetam）。

在第1阶段的24种药物共有24项临床试验在进行中。有23种潜在的DMT药物、1种认知增强剂，没有针对行为症状的药物。

总的来说，从研发管线药物机制的分布来看，第2阶段比其他阶段有更多的试验药物和更大的靶点多样性。淀粉样蛋白和tau蛋白是最重要的靶点，炎症、突触可塑性、神经保护和生物能量学/代谢是目前药物管线的主要组成部分。

下一代生物治疗包括细胞、基因和核酸治疗。在AD中有9个细胞治疗试验，一个针对tau表达的寡核苷酸，以及几个表观遗传调节剂。干细胞干预可促进神经细胞再生，除了DMT在当前试验中针对认知衰退的减缓外，也为治疗反应增加了一个维度。此外，随着技术的进步，以促进AD基因治疗的临床试验将预期进行。

与衰老相关的治疗概念也正在影响AD的研发管线。细胞衰老在整个生命周期内都会发生，但随着年龄的增长，它起着更大的作用，并且被认为是导致许多衰老疾病的原因，包括血管疾病、关节炎和神经退变。38种旨在去除衰老细胞的疗法被纳入AD管线。目前AD试验中的三种抗衰老药物是二甲双胍、雷帕霉素和达沙替尼加槲皮素；这些治疗在衰老的动物模型中显示出了益处，关于细胞衰老与神经退变/AD的关系，还有许多问题尚未解决，这些临床试验将为这些药物治疗AD和晚期认知衰退提供重要见解。

参考文献：

1.  Alzheimer's disease drugdevelopment pipeline: 2021. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 7(1): e12179.