吕农华教授：比较国内外幽门螺杆菌指南共识，探索幽门螺杆菌感染诊治趋势与方向

导言：   

温情提示：本文篇幅略长，阅读时间预计10min，但干货满满，要点多多~

近年来，国内外发布了诸多Hp感染处理相关共识，其中为我们熟知的有2015年的《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》（下称“京都共识”），2017年的《Maastricht V/Florence幽门螺杆菌感染处理共识报告》（下称“Maastricht V共识”）、我国《第五次全球幽门螺杆菌感染处理共识报告》（下称“第五次共识”）、《美国消化病学院幽门螺杆菌感染治疗指南》（下称“美国指南”），2018年的《幽门螺杆菌感染美国休斯顿共识》（下称“休斯顿共识”），以及今年发布的《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控专家共识》（下称“新共识”）以及2019年更新版的《日本幽门螺杆菌感染管理指南》（下称“日本指南”）。

图1 近年来Hp感染处理重要共识

这些共识和指南的关键条款包括Hp检测/根除指征、Hp感染的治疗及Hp感染与胃癌预防，这也是本次报告所围绕的三大主题内容。

Hp检测/根除指征

2015年京都共识首次提出，Hp胃炎是一种感染（传染）性疾病，治疗所有Hp感染者，除非存在抗衡因素。抗衡因素包括伴有某些疾病、社区再感染率高、卫生资源优先度安排。京都共识吹响了消灭Hp的进军号。

2017年发布的Maastricht V共识接受了京都共识观点，提出Hp胃炎是一种传染病。“检测和治疗”策略对所有未经检查的消化不良患者适用。这一策略取决于地区Hp感染率和成本-效益的考虑。不适用于有报警症状者或老年患者。所有消化性溃疡现症/既往史患者，所有胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）患者，长期接受质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者，长期服用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs）药物者，不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜和维生素B₁₂缺乏症。

图2 我国第四次共识和第五次共识推荐对比

我国2017年发布的第五次共识同样接受了京都共识的观点，根除指征从第四次共识的“根据个人要求治疗”更新为“证实有Hp感染”。

2018年休斯顿共识提出，所有Hp感染者都应治疗，推荐所有胃溃疡、十二指肠溃疡（现症/以前有溃疡史）都应检测Hp，所有未调查的消化不良者都应检测Hp，有反流症状的患者，如果存在较高的Hp相关疾病风险，推荐常规检测Hp感染，胃MALT淋巴瘤患者，有胃癌家族史人群，来自Hp高感染区的第一代移民。拉丁裔和非裔美国人应检测Hp，特发性血小板减少症患者应检测Hp，长期使用PPI的患者（>1个月）应检测，Hp感染者的家庭成员（住在同一个家庭）应检测Hp感染；有消化性溃疡（PU）家族史的人群应检测Hp，需每天服用NSAIDs>1个月者应检测Hp，考虑可能影响某些药物吸收者（左旋多巴、甲状腺素）检测Hp。

2019年日本指南强烈建议根除Hp的人群与其他指南基本保持一致。值得注意的是，除了强烈建议的Hp根除人群外，2019日本指南还将一些肠道外疾病列为“推测与Hp感染相关”而建议行Hp根除，如慢性荨麻疹、帽状息肉病、糖尿病等。

2015年发布的京都共识建议治疗所有Hp阳性者；而2017年发布的国内外共识仍坚持主要治疗符合治疗指征的感染者，可扩展至证实Hp阳性者；但2018年休斯顿共识已经将检测根除的范围扩大至Hp感染者的家庭成员。可知，Hp根除指征的变化趋势其实是随着研究的深入、证据的增加、认识的统一，国情的改变而发生变化的。

图3 Hp根除指征变化趋势

针对Hp感染检测/诊断的方法，各国共识意见较为统一。最受推荐的侵入性方法为尿素酶快速试验（RUT），最受推荐的非侵入性方法为尿素呼气试验（UBT）。病理监测可作为评估Hp感染的侵入性方法之一，粪便抗原试验可作为非侵入性方法检测Hp的备选。评估Hp根除的最常用方法为UBT，细菌培养药敏检测和分子生物学检测可作为Hp耐药性监测方法。

Hp感染的治疗方案

各国指南推荐的经验性治疗方案的基础为当地人群抗生素暴露史或当地Hp耐药流行情况，为了减少再次治疗带来的费用、耐药及对肠道微生态的影响，治疗方案制定的目标为尽可能一次根除成功。

一线Hp根除方案

对于铋剂四联方案，Maastricht V共识仅推荐对克拉霉素和甲硝唑耐药的Hp感染者使用；日本因为三联方案的根除率良好，因此日本指南未推荐四联方案。对于伴同疗法（非铋剂四联），日本指南和我国共识均未予推荐。而三联疗法通常只在耐药率低的地区予以推荐，而日本指南推荐7天三联方案。而序贯治疗和含左氧氟沙星的方案国内外指南都未推荐。具体见图4。

图4 各国指南推荐的一线Hp根除方案

二线Hp根除方案

针对二线Hp根除，国内外指南（除日本）首推铋剂四联方案，从某种角度来看，我国的推荐方案是得到国内外认可的。而对于近几年备受关注的“高剂量PPI+阿莫西林双联方案”，多伦多共识认为有前景但证据不足，Maastricht V共识认为高耐药地区可考虑使用，美国指南和日本指南都予推荐，我国第五次共识在制定时尚未进行双联方案的多中心研究，因此并未推荐。（具体见图5）

图5 各国指南推荐的二线Hp根除方案

我国指南与其他国家指南对比

我国方案与其他国家指南的推荐方案相比，并未区分一线、二线等治疗方案，仅区分初治和复治，相比之下更为简单明了。而且我国共识提出的铋剂四联方案得到了国际认可和推荐，作为全球高耐药地区的一线治疗方案。（具体见图6）

图6 国外指南与我国指南所推荐的治疗方案对比

Hp感染与胃癌预防

Maastricht V共识提出，Hp感染是胃癌最主要的病因，环境因素的影响次于Hp感染，根除Hp可降低胃癌发生率。我国第五次共识提出，目前认为Hp感染是预防胃癌最重要的可控的危险因素，应提高根除Hp预防胃癌的公众知晓度。我国2019新共识也提出，我国是Hp高感染率国家，Hp胃炎是一种感染性疾病，Hp感染是我国胃癌的主要病因。新共识进一步强调了Hp感染与胃癌的关系。

根除Hp预防胃癌的最佳时机

Maastricht V共识提出，无肠化生时根除Hp可逆转胃萎缩，可阻止部分萎缩性胃炎向胃癌发展，陈述7提出，萎缩和肠化生发生前实施根除治疗可更有效地降低胃癌发生风险。我国第五次共识提出，萎缩及肠化生发生前根除Hp可更有效地降低胃癌发生风险。休斯敦共识提出，初始活检时无萎缩、肠化生或异型增生的患者，如果Hp感染持续存在，则不排除后续严重病变（如溃疡、恶性肿瘤）的发展。

根除Hp预防胃癌的筛查策略

Maastricht V共识以及我国第五次共识对于筛查策略的描述类似：根除Hp预防胃癌在胃癌高发区人群中有成本-效益比优势；在胃癌高发区人群中，推荐Hp“筛查和治疗”策略；推荐在胃癌高风险个体筛查和根除Hp。我国2019新共识也提出，根除Hp预防胃癌在胃癌高风险地区有成本-效益优势；在胃癌高风险地区开展根除Hp的基础上，应逐步推广Hp的广泛根除以预防胃癌；在胃癌高发区人群中，推荐Hp“筛查和治疗”策略。

日本胃癌预防策略启示

在胃癌预防方面走得更为靠前的日本或许会给我们更多的提示。日本指南提出，大多数胃癌的病因是Hp感染，未感染个体的胃癌风险极低；Hp感染既增加了未分化胃癌的风险，也增加了分化胃癌的风险；胃癌的风险因Hp感染的存在与否及胃黏膜萎缩的程度而有很大差异，因此建议尽早进行Hp检测。根除Hp可降低胃癌风险，早期根除对胃癌的预防更有效。青春期筛查和治疗Hp是终生降低胃癌风险的有效措施，这些措施应由政府作为政策来实施；青春期根除Hp是控制下一代感染的有效方法。日本预防胃癌策略总体上根据年龄进行不同风险分类采取不同的搜寻筛查方法，具体见图7。

图7 日本预防胃癌策略

共识对比解读后的思考与启示

Hp是一种致病菌

Hp是一种致病菌，这一事实在Hp感染诊治受到的持续关注中昭然若揭。我国新共识也明确提出，Hp感染不是一种人体共生细菌，更不是一种益生菌；除非采取主动干预，Hp感染不会自行消除。Hp感染者中有10%会出现消化不良，15%~20%出现十二指肠溃疡、胃溃疡或溃疡出血，仅1%~3%（我国为5%）会发展为胃癌或胃MALT淋巴瘤，但所有的感染者均存在慢性活动性胃炎，70%无症状。

Hp感染应进行治疗，但我国人群中Hp感染率仍然很高（40%~60%）、Hp的人口基数颇大、Hp耐药率高、根除率下降或显著下降、参与治疗的医生多、诊治不规范以及不正规应用抗生素问题突出，结合我国国情，现阶段根除Hp仍需根除指征，以便主动对获益较大的个体进行Hp检测和治疗。我国与国外根除策略的对比见图8。

图8 如何理解根除指征：证实有感染

Hp规范诊疗现状不容乐观

我国Hp感染现状的当务之急是规范诊治，克服耐药，提高Hp根除率。2014年中华医学会消化系病分会Hp学组进行的问卷调查表明，临床医师初次根除方案选择共识推荐的四联方案比例低，耐药率高的抗生素被广泛应用。（具体见图9）

图9 2014年临床医师问卷调查：初次方案选择

2017年再次调查结果表明，消化科和非消化科的Hp感染患者的就诊比例都较高，提示患者对于Hp感染的重视程度增加。同年临床医师问卷调查结果提示，临床医师初次根除治疗选择四联方案的占比明显提升，但是高耐药率的克拉霉素和左氧氟沙星的使用频率依然较高。（具体数据见图10）

图10 2017年临床医师问卷调查：初次方案选择

Hp学组两次问卷调查结果提示：我国Hp感染的就诊患者逐年增多，参与Hp诊治的医生日益增多，铋剂四联的临床运用显著增加，耐药抗生素的使用频率依然较高，治疗失败后反复治疗的比例高。规范有效根除Hp是当务之急。

Hp规范化诊疗具体操作

Hp检测方法的选择取决于临床情况、成本/效益比、阳性测试可能性和试验可获得性等因素，针对不进行胃镜检查的受检者推荐呼气试验或粪便抗原试验，而进行胃镜检查的受检者如行活检，则可进行快速尿素酶和/或组织学检测，如不活检则采取呼气试验或粪便抗原试验，如行药敏试验则进行细菌培养。

图11 临床常用Hp检测方法推荐

需要注意的是，检测时机也会影响Hp感染检测的准确性。未进行治疗前，易造成假阴性的抗生素、铋剂、具有抗菌作用的中药需要停药4周，PPI停药两周之后进行Hp检测。根除治疗之后至少间隔四周再进行检测，同样地，易造成假阴性的抗生素、铋剂、具有抗菌作用的中药需要停药4周，PPI停药两周之后进行Hp检测。

图12 检测时机的选择与规范

我国第五次共识推荐了7个铋剂四联治疗方案，其中阿莫西林联合甲硝唑以及阿莫西林联合四环素方案是第五次共识的新增方案。克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星为高耐药的抗生素，需要配合低耐药抗生素组成治疗方案。初次治疗需排除左氧氟沙星方案，第一次补救治疗需排除初次治疗的方案，第二次补救治疗需排除初次治疗方案和第一次补救治疗的方案。7个方案不分一/二线，选择敏感抗生素组合提高首次根除率，治疗失败后的补救治疗不再选择已经用过的抗生素。

图13 我国第五次共识推荐7个铋剂四联治疗方案

含呋喃唑酮方案的安全性及注意事项

全球含呋喃唑酮方案安全性Meta分析表明，含呋喃唑酮方案根除Hp不会增加药物总体不良反应的发生率，主要的不良反应为发热和厌食症，但症状程度均为轻微。全国多中心随机对照研究，含呋喃唑酮方案的三联疗法和四联疗法的副作用的发生率仅为8.1%，显示出含呋喃唑酮方案根除Hp的良好安全性。

选用含呋喃唑酮方案根除Hp需注意：成人不超过0.4g/日，全疗程总量不超过3g（如超过即可引起精神障碍及多发性神经炎）；治疗期间禁止饮酒（若饮酒，则可引起双硫醒样反应，表现为皮肤潮红、瘙痒、发热、头痛、恶心、腹痛、心动过速、血压升高、胸闷烦躁等）；一般常见不良反应有恶心、呕吐等胃肠道反应，近年来过敏反应也常见，主要表现为皮疹（多为荨麻疹）、药物热、哮喘。

根除Hp未来的探索方向

国外共识推荐的Hp根除方案不能照搬，需结合我国国情。我国抗生素普遍耐药率高，尤其是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，应选择敏感抗生素组合的铋剂四联方案，铋剂部分地区可获得性差，并且铋剂对特定人群安全性有待考量。因此，更具疗效和安全性的新的根除方案的需求从未停止。因此，根除Hp未来的探索研究也不断进行，如高剂量PPI+阿莫西林二联方案的疗效得到初步肯定，但仍有待进一步研究证实；我国呋喃唑酮和四环素的供应存在一定问题，其他可用抗生素亟待探索；抗Hp的中药可能具有一定前景，但仍需更多循证研究的支持。

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