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2019年11月2日到今天，10天的时间，对国产重磅阿尔茨海默病新药“九期一”来说，可谓是博足了全国人民、甚至部分世界人民的眼球。 今天笔者就简单将10天来，有关此药的信息，简单梳理，分享给大家。 1.重磅新药获NMPA“有条件”批准上市 2019年11月2日，国家药品监督管理局“有条件”批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。 2.业内外奔走相告，朋友圈霸屏 “九期一”中国获批上市之前和上市前几天，在国内外引起了一个不小的关注，全国各大媒体、微信公众号、日本千葉日報、YAHOO!、SCIENCE新闻头版等竞相报道这一振奋人心的药物。 “九期一”之所以能引起如此之多的关注，这主要源于此药属全球首次上市，填补了阿尔茨海默病、改善认知领域17年无新药上市的空白。 同时随着全球老龄化的加剧，阿尔茨海默病患者越来越多，其主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。 3.质疑之声一直没有中断 在知乎、微博，甚至一些国外学术大咖，很多人对药物临床试验和药物的有效性提出质疑。 首先，药物临床试验所用的评价量表因过于单一，被很多人认为说服力不强。 “九期一”药物临床实验中所用的是ADAS-cog12这个分量表。根据结果，服药9个月后，轻中度测试分比不用药只改善了2.54分，重度比不用药改善了4.55分，也就是说，轻中度和重度患者相比不用药患者，都改善了10%。但用了十多年的传统药物美金刚，同样为10%的变化。 加拿大滑铁卢大学的流行病学家 Mark Oremus 说：ADAS-Cog 改善 2.54 分在临床上并不重要。我认为一项为期 36 周的研究时间太短，无法评估 AD 药物的中、长期疗效。 需要提出的是，FDA确实建议大家做阿尔茨海默症的药物开发的时候尽量多用几种认知量表保证测量的精度，但是具体用几种，用哪几种，实际上是没有任何共识可言的。 也仍然有大药厂决定只用一个量表（比如礼来公司的EXPEDITION-3，就只用了一个测量方法ADAD-cog14，和GV-971用的很接近）。 此外，“九期一”药物临床实验采用的主要是主观评价体系，上述的认知量表就是属于主观的评价体系，缺乏令人信服的可量化的客观指标。 从现有的结果来看，面试官诱导回答的可能性还是有的，第24-36周的变化较大，没有合理的解释。 一位国内著名生物科学家在朋友圈分别晒出了“九期一”三期临床试验和多奈哌齐的三期临床实验对比。两个实验的对照组患者，在都没服用治疗药物的情况，患者的病情变化截然不同，多奈哌齐对照组患者在前六周病情有所改善后，之后一直呈下降趋势，恶化。“两个图都有安慰剂，但结果不同，可能因为病人不同，或安慰剂成分不同”。 克利夫兰医学中心卢鲁沃脑健康中心临床试验带头人 Aaron Ritter 认为：试验的结果要有重复性，这样处方才是安全的，但该药的获益看起来并没有比目前市场已有的治疗药物更好，包括安理申（盐酸多奈哌齐片）在内。尽管通过改变肠道菌群治疗脑病的机制很有趣，但是还是需要做更多的研究来证明该药有效。 另外，国外学术论文评论网站PubPeer指出，耿美玉团队今年9月份发表的Cell Research论文存在多个图片问题。这篇Cell Research论文，正是GV-971的关键性论文。 耿美玉团队这篇论文认为，新型阿尔兹海默症治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔兹海默症的效果。 PubPeer对于该论文的质疑：在补充图1中，图片（a）7M和图片（h）7M之间存在图像重复。将这两张图片放大后对比，可以明显看出，这两张图片是经过旋转后裁剪的同一张图片。 此外，论文中 Iba1 的染色结果不正确，激活的小胶质细胞是阿米巴虫样，在激活的小胶质细胞中 Iba1 的染色是非常容易的，该图片的出现说明该团队不知道激活的小胶质细胞的正确形态。下图为正确的Iba1 的染色结果，该图片来自Nature Communications论文。 这篇Cell Research论文，除了PubPeer网站指出的图片问题外，著名微生物学家，肠道菌群研究专家赵立平教授认为，论文中肠道菌群的变化不能支持通过改变菌群来降低炎症的结论。 4.有条件批准上市”究竟是什么？ 对于网友提出的诸多质疑，例如机制研究不够明确，有效性和现有药物对比不够确凿，临床实验设计不严谨等等问题，似乎都能通过如下这一说辞来解释：“九期一”是通过“有条件”批准上市的，上市后还会对其药理机制和安全有效性进行补充研究。 那么究竟什么才是“有条件批准上市”呢？一般来说，新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证，绝大多数的新药上市申请批准必须基于III期确证性临床研究的临床终点结果。 但对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物，如肿瘤、罕见病等，为了加快新药上市速度，药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市以满足临床的需求，但这种批准是有条件的，即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。 作为一条加速新药上市的快速通道，有条件批准并非中国首创，很大部分应该是借鉴了FDA在1992年设立的'加速审批（Accelerated Approval），'，即针对严重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。 笔者认为，“有条件”批准上市本意是好的，但是也期望药物的疗效也是真正好的，否则老百姓花了钱，治不了病，这样的药物就不是济世于民而是“图财害命”！ 5.“九期一”进入纪念邮票封面 中国邮政定于2019年11月1日发行《科技创新（二）》纪念邮票1套5枚，全套邮票面值为6.60元。 《科技创新》第二组邮票展现了我国在科技领域取得的五项国际领先的重大成果：嫦娥四号、体细胞克隆猴、量子反常霍尔效应的实验发现、阿尔茨海默病治疗新药GV-971、中国散裂中子源。
第四张阿尔茨海默病治疗新药GV-971图片通过表现大脑、肠道等人体内环境，以及海藻、药物胶囊、化学结构式等图案，体现出GV-971新颖的药物作用模式与独特的多靶作用特征。 6.笔者的观点 时间说明一切，有效性说明一切，不仅仅是药物安全性的问题，如果只是保障药物安全，而没有明显的治疗效果，还不如吃馒头来的实际。 之如药监局官方所说，此药还需要企业在药品上市后继续完成药理机制、安全性有效性研究，并最终申请获得完全批准，否则将有可能被撤市。 造假也好，插图错误也罢，如果药物后续证明安全且明显有效，其他都是浮云……
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