 中国原创阿尔茨海默症（AD）新药获准上市后，打破这一领域全球17年无新药上市的消息，引起了国内外广泛关注。该药物可通过改变肠道微生物组来改善AD患者的认知功能。在今年早些时候发表的小鼠研究中，这种方法减轻了经生物工程改造而患有AD样症状小鼠的大脑炎症。约有800人参与的第三期临床试验通过将受试者与对照组进行对比，证明了患者的认知功能得到了稳健且一致性的改善。尽管尚未公开发表，但该研究结果已经获得中国国家药品监督管理局（CFDA）的认可，有条件批准了阿尔茨海默病新药——九期一（代号：GV-971）的上市申请，条件是该公司必须收集更多数据以证明GV-971的安全性和有效性。 美国内华达大学的AD研究员、上海绿谷制药公司的研发顾问Jeffrey Cummings说：“这项研究非常令人兴奋，而且很重要，GV-971是自2003年以来世界上第一个被批准用于治疗AD的药物。” 这一消息引发了与该公司无关研究人员的希望，但也有人表示怀疑。芝加哥大学的神经生物学家SangramSisodia说：“我认为这项研究很吸引人，如果这种效果确实是通过微生物组带来的，那真是太棒了！”Sisodia也在研究微生物组对小鼠AD的影响，但未参与这项研究。但就像CFDA一样，他和其他人希望看到更多的证据。但是对AD患者中认知功能测验得到的弱的改善作用具有临床意义的结论，有些人尚不十分信服。 绿谷公司已经在多个会议上介绍了这项临床研究成果，并在新闻稿中进行了描述，尽管尚未在同行评审的论文中发表。位于芝加哥的阿尔茨海默症协会科学项目负责人RebeccaEdelmayer说：“我们对该药的前景仍持谨慎乐观的态度。”但是，她补充说：“我认为我们必须真正了解此类药物带来了哪些变化以及这些变化与疾病过程的实际关系。” 该药物源自中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组的研究。该课题组致力于抗阿尔茨海默病和抗肿瘤分子靶向药物研发和生物标志物研究。GV-971中的活性成分甘露寡糖二酸（sodium oligo-mannurarate）提取自褐藻。   耿美玉团队在9月的《CellResearch》上发表了一项小鼠研究结果表明，随着疾病发展，肠道微生物组的失衡会导致免疫细胞侵润到大脑中，加剧与AD进展有关的神经炎症。给小鼠喂食GV-971可重塑小鼠的肠道微生物组，以减少神经炎性细胞累积。耿美玉和绿谷公司的研究人员还在论文中简要介绍了该化合物的人体临床试验结果。  大多数AD药物的开发都集中在靶向患者大脑中形成的-淀粉样斑块，这些斑块被认为会干扰神经信号传导。但是鉴于抗淀粉样蛋白斑块药物在临床试验中的多次失败，越来越多的科学家们开始探索其他策略。 华盛顿大学的AD研究人员David Holtzman 和同事们在为《Cell Research》写的评论中说道：“毫无疑问，这些小鼠数据进一步支持了这种新观点，即通过GV-971药物或其他策略调节肠道微生物组作为减缓AD进程的新策略，值得进一步探索。” 绿谷公司在一份声明中称，III期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的36周研究，涉及818名诊断为轻度至中度的AD患者。试验结果表明，GV-971最早于第4周在改善轻、中度AD患者认知功能方面就达到了统计学意义，并且这种改善在后续的每次随访中一直得以保持。 该团队采用AD认知功能评定量表（ADAS-Cog-12）进行了认知能力的评估。ADAS-Cog-12是该领域认知功能检测的标准方法，通过测量患者单词记忆、单词回忆、指令理解和其他任务，并结合量表评估者的观察，对患者认知功能进行评价。结果发现GV-971治疗组与对照组之间的均值差异为2.54分，具有统计学意义。 不过，AD的研究人员们对这种差异的临床意义看法存在分歧。加拿大滑铁卢大学的流行病学家MarkOremus说：“我认为ADAS-Cog测试结果提升2.54在临床上并不重要，而且，36周的研究时间太短，无法评估药物的中长期疗效。”他补充说，这项研究并未将GV-971与现有AD药物进行比较。 Cummings说：“认知改善在临床上是有意义的，并且GV-971对认知的改善效果处于目前已获批药物改善范围的上限。” 但是，Cummings和其他与该药物有关的研究人员也一致认为需要进行更多的研究。耿美玉团队在《Cell Research》发表的论文中写道：进一步的研究可能有助于人们理解将肠道微生物组与神经炎症联系起来的机制，以及GV-971更广泛的治疗潜力。 Cummings说，GV-971目前还不符合美国的批准标准。美国的批准标准要求在两项认知能力测试上取得显著成绩，通常还需要进行两项积极的III期临床试验。绿谷表示，他们计划于2020年初在美国、欧洲和亚洲启动一个多中心的全球III期临床试验，以收集在其他国家获得监管机构批准所需的数据。 这则新闻最重要的方面可能是，它证实了人们对肠道微生物组和炎症关系日益浓厚的兴趣。阿尔茨海默症协会的期刊《Alzheimer’s & Dementia》主编Zaven Khachaturian说道：“一旦我们深入了解了这种作用方式，我们便能够利用这些知识，通过合理的药物设计，生产出更有效的化合物来攻击靶标。” Khachaturian说，鉴于该化合物没有任何明显的副作用，如果美国食品药品监督管理局（FDA）破例批准这种药物进入美国市场，他也不会感到惊讶。 |
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