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【科普知识】 “药”在体内都经历了什么？ 药：我太难了……  图1.药物自拍 当你吃下一粒药的时候，你可能不会想到药在你的体内都经历了什么非人的待遇才带给你神奇的疗效（虽然药本来就非人......）。事实上，药物要经过一系列各种各样甚至莫名其妙的磨练和折损才能够在它该在的地方做它该做的事。具体来说，整个过程可以用ADME概括，它们分别代表Absorption吸收, Distribution分布, Metabolism代谢，和Excretion排出。 下面我们就来以药的视角看看它的经历（这里以大多数口服药的形式为例，药物种类非常多样，药效和代谢会有很大不同，这里只是简单的介绍～）。 胃部 小明吃下一粒药，药以最快的速度冲过食道抵达胃部。药感觉到一阵酸味扑面而来，紧接着是胃部搅动的晕眩感。在pH只有2的胃液里，药的外壳保护了它使它不会刚吃下去就被降解（当然也有靶向胃部的药比如中和胃酸过多就不需要抗酸的外壳）。 小肠 过了好一会儿，药被传送到小肠，这里pH上升至7左右，多数口服药的外壳在这里消融。小肠内壁的小肠绒毛和绒毛上的微绒毛大大增加了吸收面积，微绒毛下丰富的毛细血管保证了营养和药物的吸收。在这里，药物分子只需要通过单层细胞就可以进入循环系统，否则它大概率会随着某种褐色固体永远地离开你。 血管 药物因其独特的属性（比如：疏水性，分子大小等）通过小肠上皮细胞，幸运逃过上皮细胞内的酶类围攻并进入循环系统。它以为之后的路会顺畅一些，然而血液中的清蛋白（albumin）攫住了它。清蛋白是人体血浆中最主要的蛋白质，还有一些糖蛋白和脂蛋白也可以和药物分子结合。由于只有自由的药物分子可以出血管并发挥作用，所以大量的蛋白结合事实上减少了药效。但因为结合与解离在动态平衡中，自由的药物离开了血管时，为了保持平衡，就会有更多的复合物解离，所以血管中的药物蛋白复合物也充当了一个大型储备仓。  图2.消化道静脉分布[1] 胃肠道吸收的物质通过庞杂的静脉网汇总到肝门静脉（Hepatic portal vein），肝门静脉在肝的内部重新分流入肝脏的每一个功能单位——肝小叶（Hepatic Lobules，图中未显示），通过肝小叶内肝细胞的充分代谢，血液又被集中到肝静脉（Hepatic vein）输送去心脏。简单来说，肝脏就像是一个过滤网或是中转站，血液带着各种各样的东西进来经过一番过滤和改造，带着另一些不同的各种各样的东西出发去全身。 肝部 它挣扎了好久，忽然发现自己正在前往肝门静脉（Hepatic portal vein）。肝门静脉通往人体最大的排毒器官：肝。这是所有口服药（不包括舌下）的噩梦，避无可避（图2）。胃肠道和肝脏代谢在药物中的代号是：first pass effect，它代表了药物进入全身系统循环前的所有损失，主要来源于胃肠道和肝脏的代谢。肝强大的排毒功效在于肝内种类繁多数目庞大的酶类。这些酶在正常条件下帮我们转化代谢食物中的有毒物质，把控着所有从肠道而来的物资运输。（比如酒精（乙醇）在肝脏被转化成乙醛进而变成乙酸。由于乙醛转变成乙酸的酶在部分人体内功能不足，有毒的乙醛流经了全身造成血管扩张，这就是有些人喝酒上头的原因。而过多的酒精超过肝的负荷进入肺循环通过呼吸排出，就会被交警检测到......） 酶 这些酶将药物一视同仁，对它们尝试进行各种代谢，其中最负盛名的是细胞色素P450（Cytochrome P450， CYP）超家族，它们是一大类多种多样的酶（并不是单纯的色素哦，p代表protein，450表示在450nm的波长下有最大吸收）。由于酶的种类与活性差异，代谢途径千变万化，药物被卸手卸脚或被装上奇怪的基团是常有的事，它们会逐渐忘记自己的使命甚至黑化成有毒物质。比如：喝酒后不要吃泰诺（Acetaminophen，对乙酰氨基酚），酒精会改变泰诺的代谢途径，促使泰诺更多地往CYP2E1方向进行，从而产生有毒物质（图3）。那些幸免于难的药物将最终到达大循环，并有机会流经全身。  图3. 泰诺（Tylenol）的代谢途径[2] 最主要的代谢途径是图中的绿色通路，但是大量酒精会使CYP2E1酶类活跃，并促使反应更多地往中间红色通路进行产生有毒中间体。虽然大部分会通过加上谷胱甘肽（Glutathione ，GSH）解除毒性，但是当执行此功能的酶活性低下时，就会产生右下红色有毒物质损害肝细胞。所以晚上喝酒后感觉头痛从而吃泰诺可能明天肝功能就受损了。 肾脏 但是请注意，你的血液不会让药物停下来，它们会源源不断地流经另一个排毒器官：肾脏（正常成年人肾血流量每分钟1L你敢信……）。肾脏执行功能的单位——肾单位（好随意的名字，英文不太随意叫Nephron，图4右部分，由肾小球、肾小囊、肾小管组成）和密集的血管交织在一起。肾主要通过三个过程代谢药物分子：肾小球的过滤，肾小管近端的分泌和远端的重吸收。在肾小球处，大量的药物分子随着血浆中的水分、小分子进入肾单位，而大分子物质比如蛋白还有血细胞都会被挡在过滤网外（所以只要不是大姨妈你的尿液中应该是几乎没有血细胞的）。肾小球的滤过速度非常快，能有125ml/min，当然你不可能以这个速度上厕所，药物们也不甘心就这样离开。于是之后在肾小管分布着大量的转运蛋白，负责体液和尿液的平衡调控，它们把不需要的分子排到尿液把需要的留下来或者拉进来，从而调节体内酸碱和糖分等的平衡，当然也吸收了99%的水分。药物能否被排出或者重新吸收回来取决于药物的浓度和与转运蛋白的亲和力。在远端的肾小管有被动的重吸收机制，只不过是因为之前肾小球过滤和水分重吸收太猛导致很多东西在肾小管里的浓度比旁边的血液高，这些物质就顺水推舟，顺着浓度梯度扩散过去了。因为又要穿细胞膜，所以这些分子必须有一定的脂溶性并且不带电。有些药本来不带电，进入pH不一样的原尿后就带电了，结果就回不来了，这样的现象叫做“ion trapping”，会大大加快药物流失的速度，于是一大部分有效分子就随着某种金黄色液体永远地离开你…….  图4.肾功能构造 肾中包含了数以百万计的肾单位。图右是肾单位的示意图，在肾小球（Glomerulus）处，血管交织成网并被包裹在肾小囊内，庞大的接触面积使得滤过快速有效地进行。后面弯弯曲曲的是肾小管，也同样与血管有着密集的接触方便相互之间的物质运输。 所以那些经过重重考验的药物们最终能够发挥作用是一件多么不容易的事啊！！（事实上，对于开发药物的研究者来说，让药物能够到达目的地还仅仅是前奏，药物在体内存留时间的长短，能否真正发挥作用，合适剂量的计算，脱靶等副作用的产生……都是需要考虑的事情。） 如果你正在为高数题或者期中考感叹生活的艰难，请你想想曾经吃过的药吧！然后好好学习天天向上！ 参考： [1]https://www./article/Blood-Vessels-of-the-Systemic-Circulation--Veins_21890/ [2]https://accessmedicine./content.aspx?bookid=1193§ionid=69104088&jumpsectionid=69104135 [3] https:///details/books/anatomy-and-physiology《OpenStax: Anatomy and Physiology》Chapter 25：The Urinary System [4]上课教授的PPT  作者简介 |
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