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药物性肝病的基本原理 药物在肝内的生物转化 药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化，由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾或胆汁排泄。脂溶性的巴比妥类，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达 100 年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。 药物代谢酶系统及其代谢途径 药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases, MFO）系统，细胞色素 P450 是 MFO 最重要的功能成分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用；其次是辅酶Ⅰ（NADP）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NAD）细胞色素还原酶，总称 P450 还原酶，在单氧加合作用中，它们作为氢的载体，起电子传递作用；另一成分为辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在单氧加合作用中起加速电子传递作用。上述三种成分总称为 P450 系统（P450s）。药物在 P450s 催化下，循下列Ⅰ相反应与Ⅱ相反应途径代谢。 Ⅰ相反应（phase Ⅰ reaction） 通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－OH）、羧基（－COOH）、氨基（－NH2）或巯基（－SH）等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。 Ⅱ相反应（phase Ⅱ reaction） 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。 药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，引起肝损害。 在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。影响其生成与清除速率不平衡的因素如下： 1. 药物过量 例如摄入常规剂量的扑热息痛（ACM）后，它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄，仅 10％的 ACM 在肝微粒体 P4502E1 作用下，生成 N- 乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），后者是一种反应性代谢物，与谷胱甘肽（GSH）结合，生成硫醚氨酸自尿中排泄。如 ACM 过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力，便快速生成大量的 NAPQI，在耗竭细胞内 GSH 以后，再与细胞巨分子蛋白质的－SH 基结合，引起肝细胞死亡。 2. 基因多态性 在一般正常人群中，药酶活性呈均匀性或一致性分布，即基因的单一模式或单态性分布，但在个别个体中，偶有 1 种以上的基因模式分布，称为基因多态性，其中如果有 1 种属罕见的，则为特异质性，可引起药酶结构及其活性的变异。研究最多者是某些芳香胺药物（如异烟肼）的乙酰化，对芳香胺清除较快者称为快乙酰化，清除较慢者称为慢乙酰化。慢乙酰化个体对普鲁酰胺、肼苯哒嗪、异烟肼的清除速率减慢，使反应性代谢物在肝内累积，引起肝损害。 3. 药酶的诱导与抑制 某些药物可诱导 P450 的活性，例如酒精诱导 P450 2E1，能增加四氯化碳、扑热息痛反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半寿期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。 4. 其他 慢性酗酒者、营养不良的个体，以及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，由于其体内 GSH 的消耗过多或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，因而他们对 ACM、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。 反应性代谢物及其致肝损害作用 有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。 亲电子物质 是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖 P450 氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素 B1 在 P450 催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在 GSH-S 转移酶催化下与 GSH 结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。 当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与细胞内大分子物质共价结合，导致下列病理改变： （1）钙转运障碍： 位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+ transport system），含有半胱氨酸巯基（－SH）基团，亲电子物质与该－SH 基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。 （2）DNA 突变： 细胞核内的 DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起 DNA 突变。例如黄曲霉素 B1 的环氧化物与 DNA 的 N－7 位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。 （3）新抗原生成 ： 亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害 (5)。 自由基（free radical） 是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应急反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤，例如：脂质过氧化，引起膜损伤；蛋白质（酶）氧化，引起钙转运障碍；氨基酸氧化，引起 GSH 耗竭；核酸氧化，引起 DNA 突变；糖氧化（免疫系统），诱发免疫反应。 药物内在肝毒性（intrinsic hepatotoxicity） 又称真性（true）或可预测的肝毒性（predicable），其特征为：发病率高，对暴露者中大多数个体均有致肝损害作用，并可引起肝外器官损害；能在动物体内复制；有剂量依赖关系；给药与发病时间间隔大体上是一致的；小叶或腺泡肝细胞呈带状坏死。 （1）直接肝毒性 (direct hepatotoxicity) 母体或原形药物直接致肝损害（如黄磷），或在肝内生成反应性代谢物致肝损害（如四氯化碳），它们无选择性地作用于肝细胞浆膜及细胞器内膜，引起脂质过氧化及蛋白质变性，病理学上表现为肝细胞坏死或脂肪变性。在给予毒物后，几乎迅即发病，并于短期内达到极点，故其临床过程急骤。 （2）间接肝毒性（indirect hepatotoxicity） 选择性地干扰细胞某一特殊的代谢途径或过程，或选择性地与某种特殊分子结合并改变其构型，进而引起细胞代谢及功能障碍以及结构改变。例如：半乳糖胺（GaLN）在肝内代谢时，引起核酸、蛋白质合成障碍，导致肝细胞坏死、凋亡；17- 烷化类固醇、口服避孕药，干扰胆汁酸代谢途径，引起胆汁淤积; 四环素干扰脂肪酸的氧化代谢，引起微泡性脂肪变性。 宿主特异质肝毒性（idiosyncracy hepatotoxicity） 或称不可预测性肝毒性，包括下列两种： （1）超敏反应 (hypersensitivity) 具有以下特点：①发病率低；仅引起暴露者少数个体的肝损害，常伴有全身特异质性反应，如发烧，皮疹、血清病综合征，血象嗜酸性白细胞增多，血清中可检出特异性抗体；②不能在动物体内复制；③肝损害无剂量依赖关系；④第一次给药与发病的时间间隔在个体之间有一定变异，需有 1～5 周的致敏期，停药后缓解，再次给药可迅速使肝损害复发；⑤病变呈弥漫性，常伴有明显炎症反应。 （2）代谢特异质性（metabolic idiosyncracy） 其特征为：①肝损害发生前没有固定的致敏期（1～5 周），潜伏期变异很大，短则 1 周，长则数月，1 年或更长；②激发肝损害发作不像超敏反应那样只给 1～2 次剂量即可，而需要数周、数月的长期给药；③无全身特异质反应。 药物性肝病的诊断 药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处，与其他原因所致的肝病不易区别，给诊断带来一定困难；有些患者病变轻微，临床呈隐匿性经过，不易早期发现；原有肝病者叠加药物性肝损害时，容易误认为肝病复发；原有疾病如并发肝损害者，容易掩盖或混淆药物性肝损害的真象；在同时应用数种药物治疗的老年患者，诊断更具复杂性。为此，诊断药物性肝病时，宜详细询问药物暴露史，包括服用药物史、肝毒物污染接触史，然后进行全面分析，综合判断，符合以下基本条件者可以作出初步臆诊，加上参考条件中任何 2 项者可以确诊。 基本条件包括（1）有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为 1～5 周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则 1 年以上。（2）能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常。（3）一旦臆诊为药物性肝病，停药后，血清转氨酶（ALT）应于 8 天后开始逐步下降，并于 30 天内不再上升，其他血清肝功能指标亦相应有所改善。 参考条件包括（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；（2）血像显示嗜酸性白细胞增多（＞6％）、假性单核细胞增多症存在；（3）免疫学检查：应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及／或淋巴细胞转化试验阳性；（4）提示 DILD 的组织学改变 药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶然再次给药，迅速激发病变复燃。 Maria 等 1997 年在《Hepatology》杂志上提出了下列诊断标准，该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报道统计情况等项目采用量化评分。 药物性肝损害的诊断标准（评分） Ⅰ、用药与临床症状出现的时间关系及评分 Ａ. 用药至症状出现或检查异常时间 4ｄ～8 周（再用药时 4ｄ以内） 3 4ｄ以内或 8 周以后 1 Ｂ. 从停药至症状出现时间 0～7ｄ 3 8～15ｄ 0 >16ｄ -3 Ｃ. 停药至检查正常的时间 胆汁淤积 <6 个月或肝细胞损伤 <2 个月 3 肝细胞损伤 >2 个月 0 Ⅱ、. 除外其他原因 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV 和 EBV）酒精性肝炎阻塞性黄疸其他（妊娠血压低下） 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 Ⅲ、肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（>6%） 4 项以上阴性 3 2～3 项阳性 2 1 项阴性 1 无 0 Ⅳ、有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0 Ⅴ、所用药物有肝损报告 有 2 无（上市 5 年内） 0 无（上市 5 年以上） -3 最后判断：>17 确定，14～17 可能性大，10～13 有可能，6～9 可能性小，<6 除外。 |
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