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编者按：药物诱导的肝损害(drug-induced liver injury，DILI)是指由药物诱发的不同程度的肝损伤，包括各种化学药物、中草药及保健品、生物制剂及其代谢产物乃至辅料等，其发病与药物相关，不同的药物种类可能诱导的疾病并不相同，有多个机制可以导致DILI。本文对目前有关DILI损伤的机制进行了综述。 01 与治疗效果相关的毒性作用 在某些情况下，药物本身的治疗效果可能与肝毒性有关。如羟甲基谷胱甘肽辅酶A还原酶的抑制药可以抑制甲羟戊酸的合成。因为甲羟戊酸是合成胆固醇的前体，这些药物在治疗高胆固醇血症患者中很有用。 然而，甲羟戊酸也是其他重要的类异戊二烯衍生物的前体，包括泛素和血红素(线粒体呼吸链的2个基本组成部分)及其他参与调节蛋白(如一些低分子量G蛋白)或结构蛋白(如核层蛋白)异戊二烯化的前体。抑制异戊二烯类生物合成似乎是洛伐他汀体外诱导细胞凋亡的机制[1,2]。 02 线粒体能量产生障碍 在某些情况下，肝脏损伤可能是由于药物引起的线粒体能量产生障碍引起[1,2]。正常情况下，线粒体呼吸链中的电子转移伴随着线粒体基质中的质子进入线粒体膜间空间，从而在内膜上形成一个大的电化学梯度。当需要能量时，质子通过ATP合酶重新进入基质，而通过这种重新进入释放出来的能量被利用于ADP合成ATP[1,3]。 药物可通过多种机制损害线粒体能量的形成。第一个机制是线粒体呼吸和ATP产生的解耦联；尼鲁米特或丁丙诺啡等药物可能会抑制呼吸链上电子的转移，从而减少最初质子的进入，这种抑制减少了质子通过ATP合酶重新进入基质，从而减少ATP的生成[1,4]；其他药物，如他克林，在肝线粒体DNA碱基间插入，破坏线粒体DNA合成[3]，这将导致肝线粒体DNA的逐渐耗竭，而线粒体DNA是合成某些呼吸链多肽所必需的[5]；除此之外还有一些药物，如桦木酸或洛尼达明，可以直接触发线粒体通透性转变和细胞凋亡[1]。 03 代谢活化 到目前为止，DILI最常见的机制是活性代谢物的形成，这一过程通常被称为“代谢活化”。事实上，许多导致肝炎的药物是通过细胞色素P450和(或)其他酶转化为活性的、潜在的肝毒性代谢物(表1) [1,6]。  表1.可转化为活性代谢物并引起肝脏损伤的药物 这些活性代谢物的形成和肝毒性可视为2个排外系统的不良后果：在动物体内进化的以消除小的外来分子(“外来生物”)的细胞色素P450系统及以消除外来微生物进化来的免疫系统[7,8]。细胞色素P450活性代谢物的形成可能导致直接毒性，而细胞色素P450与免疫系统的结合可能导致肝细胞的免疫破坏[7,8]。 04 导致直接毒性的分子和细胞损伤 药物代谢转化为自由基可引起脂质过氧化[1,2]。这一过程的第一步是脂质自由基的形成(图1)。  图1.毒性反应代谢物和自由基诱导细胞内应激的靶点 第二种分子病变主要是亲电子代谢物引起的。这些代谢产物共价结合于蛋白质的几个亲核成分(如SH组半胱氨酸残基或ε-NH2组赖氨酸残基)[1,6]。这些亲电子代谢物也会与谷胱甘肽的SH基团发生反应，这是一种重要的保护机制，可以防止与更关键的细胞靶点发生反应。然而，当大量的活性代谢物形成时，大量的谷胱甘肽结合物的形成就会超过肝脏代偿合成谷胱甘肽能力[1]。由此导致谷胱甘肽消耗及与蛋白质硫醇的直接共价结合和(或)蛋白质硫醇的直接氧化，都倾向于减少蛋白质硫醇。蛋白质硫醇的耗尽具有严重的毒理学后果[6,7]。活性代谢物的直接毒性可导致不同条件下的坏死、凋亡或2种类型的肝脏病变[1,8]。 根据分子和细胞病变及整体机制的作用，在几个因素的影响下，临床结局可以多变：从有限和短暂的氨基转移酶升高到急性肝炎(图2)。  图2.肝毒性的多作用机制 通常给药后，在治疗的6个月内氨基转移酶会有轻微到中度的增加。在大多数情况下是无症状的，没有任何临床表现，是一个偶然的发现，尽管继续给药，氨基转移酶也可恢复正常。这被认为是一种适应现象。在少数病例中，特别是在促进因素的影响下，会发生临床事件，随后可能根据药物、环境情况及肝损伤开始后药物的继续或停止而加重肝衰竭。 05 交叉肝毒性 交叉肝毒性是药物性肝损伤的另一特征，主要与免疫过敏性肝炎有关。交叉肝毒性具有重要的临床意义。的确，当患者患有药物性肝炎时，不仅要避免使用引起肝炎的药物，还要避免使用同一类的其他药物，以防止肝损伤复发。卤化麻醉剂如氟烷、安氟醚、七氟醚、异氟醚、甲氧氟醚等都很好地说明了这一点[1,2]。三环类抗抑郁药也能很好地说明交叉肝毒性，尤其是在阿米汀和氯米帕明之间及在地西帕明和丙米嗪之间[9]。另一份病例报道概述了德西普拉明、三咪帕明和另一类抗精神病药氰美马嗪之间的交叉肝毒性[10]。这3种药物具有相似的三环分子结构。肝毒性可能与一种常见毒性代谢物的形成有关，这种代谢物可能是反应性环氧化合物。此外，已经报道了三环化合物盐酸多塞平和四环抗抑郁药米安色林之间可能存在的交叉肝毒性[11]。 在大多数情况下，交叉肝毒性发生与药物表现出免疫过敏机制有关。更少见的是，在没有过敏症状的药物之间，尤其是硫嘌呤家族化合物：阿扎硫嘌呤、6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤[1,2]。 ▼参考文献 [1] Pessayre o, Larrey D. Drug -induced liver injury. In: Rodes J,Benhamou JP, Blei AT, Reichen J, Rizzetto M, eds. Textbook of Hepatology, 3rd edn. Oxford: Wiley- Blackwell, 1211- 68. [2] Kaplowitz N, DeLeve LD (eds). Drug-Induced Liver Disease,3rd edn.New York: Elsevier. [3] Lemasters JL. Hepatotoxicity due to mitochondrial injury. In:K aplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug- Induced Liver Disease,3rd edn. New York: Elsevier,85- -100. [4] Berson A, Fau D, Fornacciari R, et al. Mechanism for experimental buprenorphine hepatotoxicity: major role of mitochondrial dysfunction versus metabolic activation. J Hepatol 34:261-9. [5] Teschke R, Larrey D, Melchart D, Danan G. Traditional Chinese medicine (TCM) and herbal hepatotoxicity: RUCAM and the role of novel diagnostic biomarkers such as microRNAs.Medicines 3:18. [6] Guengerich FP. Cytochrome P450 activation of toxins and hepatotoxicity. In: Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug-Induced Liver Disease, 3rd edn. New York: Elsevier, 85- -100. [7] Pessayre D. Role of reactive metabolites in drug- -induced hepatitis. J Hepatol 26 (suppl.1):23- -30. [8] Robin MA, Le Roy M, Descatoire V et al. Plasma membrane cytochromes P450 as neoantigens and autoimmune targets in druginduced hepatitis. J Hepatol 26(Suppl.1):23-30. [9] Loeper J, Descatoire V, Letteron P, et al. Hepatotoxicity of germander in mice. Gastroenterology 106:464-72. [10] Remy AJ, Larrey D, Pageaux GP, Desprez D, Ramos, Michel H. Cross hepatotoxicity between tricyclic antidepressants and phenothiazines. Eur J Gastroenterol Hepatol 7:373-6. [11] Rasmussen S, Quedens JH. Possible cross hepatotoxicity between tricyclic and tetracyclic antidepressive agents. Ugeskr Laeger 153:3020- 2. |
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