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2007年12月，54岁的M女士因为2个月的咯血病情加重，同时体重减轻，食欲下降，骨痛。CT胸部扫描显示，肺左下叶发现9厘米x 5.8厘米x 7.2厘米的一个“大的、分叶状的、异质性增强的肿块”。另外，在左上叶发现另一个较小的针状病变。 后来，经活检证实为浸润性、中分化肺鳞状细胞癌。CT扫描显示胸壁肌肉受累，已转移。她的骨扫描阴性（没有转移)。因此，她被诊断为T4N1M0-IIIb期非小细胞肺癌。 在3个月内，M女士用的紫杉醇（260 mg）和卡铂（415 mg）治疗了3个周期。这将肿瘤缩小到7厘米x 6厘米x 5厘米。之后，又放化疗并行，进行2个周期的顺铂（50 mg）和60 Gy的放射治疗。 在放化疗完成两个月后，M女士了解到有一种肺癌疫苗的临床试验，思虑过后决定接受CIMAvax疫苗的治疗。 CIMAvax疫苗治疗方案 在CIMAvax注射之前接受环磷酰胺治疗的人中，有80％会表现出一定的抗EGF活性。在多个部位注射疫苗，则有效性会进一步提高。 术前CT扫描显示肺下叶病变为3 cm x 3 cm（图1）。左上叶病变直径小于1厘米，放疗后继发定位性胸腔积液。 图1 术前胸部CT扫描，左下叶病变3厘米x 3厘米
图2 胸部CT扫描（CIMAvax治疗第3个月），左下叶病变2厘米x2.1厘米 到治疗第6个月时，肿瘤在稳定之前从其原始体积缩小了30％，降至1.5厘米x2.3厘米。而这时，她的胸腔积液也在持续减少，而局部淋巴结也在变小。 前16次疫苗注射，M女士并没有发生任何副作用。在第17次注射后的几分钟内，她的腰部疼痛“加剧”，被认为与疫苗相关的3级反应。用静脉注射氯苯那敏10mg，静脉注射氢化可的松200mg和静脉曲马多50mg治疗10分钟后，症状消退。 后来，她决定停止CIMAvax疫苗的治疗。停止治疗后三个月（开始CIMAvax治疗后第18个月）进行了胸部CT扫描。自从她上一次扫描6个月以来，肿瘤的大小没有“明显变化”（图3），病情持续稳定。 图3 CT胸部（CIMAvax治疗第18个月），左下叶病变1.5厘米x2.3厘米 在最后一次随访中-停止接种疫苗后28个月-女士FNM状况良好并且健康稳定。她的ECOG状态一直保持为0（最佳状态）。在这一点上，她自诊断以来已经存活了48个月，病情仍然维持稳定状态。 CIMAvax肺癌疫苗是何方神圣？CIMAvax是一种基于EGF的癌症疫苗，于2008年获得了古巴监管机构CECMED的卫生注册登记许可，用于IIIB-IV期非手术晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。这是古巴治疗性疫苗的首次获批，也是世界上肺癌疫苗的首次获批。 目前，该疫苗已经在秘鲁、阿根廷、哥伦比亚、哈萨克斯坦、波斯尼亚和黑塞哥维那等80多个国家注册。 CIMAvax肺癌疫苗惊艳的治疗数据！晚期肺癌接受至少一个剂量疫苗接种的患者的总生存期平均为13.9个月。12和24个月的总生存率分别为34.8和18.1％。另一方面，接受诱导剂量的患者的总生存期为16.93个月。12个月和24个月生存率分别为44.1％和23.3％。 该疫苗III期临床试验数据 好消息是，CIMAvax从2018年开始已经在美国进行临床试验，早期也获得了可喜的治疗数据，现在II期临床临床试验正在进行中，也可以申请入组。如果上市前试验顺利完成，美国FDA将在最快的时间内批准该疫苗用于临床。 目前，I期的临床数据已经公布。肌肉注射CIMAvax的两种剂量水平（1.2 mg和1.4 mg），每2周注射一次，诱导期共注射4剂，然后在维持期每月注射一次。患者每2周还静脉注射240mg 的纳武单抗（nivolumab）。 没有患者因组合而出现危及生命的副作用。一名患者因nivolumab而出现3级心肌炎退出试验。另外接受至少两剂nivolumab和CIMAvax疫苗的12名患者中有4名获得了部分反应。其中3名PD-L1肿瘤比例评分≤1％; 另一名＞50％。证明古巴肺癌疫苗有联合免疫治疗的潜力。 CIMAvax-EGF是由古巴的免疫学科学家经过25年的临床研究，制备成功的一种在分子免疫学中心生产的治疗性癌症疫苗，由与人脑膜炎奈瑟氏球菌的载体蛋白P64K缀合并在Montanide ISA 51中乳化的人重组表皮生长因子（EGF）组成。该疫苗诱导产生针对EGF的抗体，EGF是EGFR最重要的配体之一，可阻止EGF-EGFR结合，通过该路径可以阻止癌症的进展。 CIMAvax-EGF组分：由EGF与脑膜炎奈瑟氏球菌衍生的P64K蛋白的化学缀合物组成 这种肺癌疫苗是通过激发患者的免疫系统来对抗癌症。例如，cimavax可以刺激免疫系统产生抗体，与一种叫做表皮生长因子（EGF）的蛋白质结合，而EGF是癌细胞生长所必需的，结合后能有效地使癌细胞饥饿而亡。Vaxira有点不同，它引发一种针对几种癌症特有分子的免疫反应，目的是最终阻止癌症的生长。只有已经接受过化疗的病人才有资格接种疫苗。 CIMAvax-EGF的抗肿瘤机制EGFR是一种经过充分验证的致癌基因，是一种170 kDa的膜糖蛋白。细胞内结构域与蛋白酪氨酸激酶活性有关，肿瘤细胞对其的过度表达改变了细胞周期的调控，阻断了细胞凋亡，促进了血管生成，并增加了肿瘤细胞的运动性和侵袭性。 我们知道有很多针对EGFR的靶向药已经上市，如吉非替尼（Iressa™）、厄洛替尼（Tarceva™）和阿法替尼（tykerb™）等被证实治疗非小细胞肺癌有效。 但该疫苗的作用原理与靶向药不同，CIMAvax-EGF的作用机制在于形成针对EGF的抗体，从而打破了对自身蛋白的耐受性。这是可能的，因为疫苗由与来自所述来源的P64K蛋白的重组EGF的化学共轭脑膜炎奈瑟氏球菌（共轭EGF-P64K）和佐剂Montanide ISA 51。 疫苗与肿瘤表面EGFR结合后，阻止EGFR的激活，抑制凋亡耐受、扩增、转录、血管生成、转移，诱导肿瘤死亡 CIMAvax-EGF疫苗通过靶向免疫系统，诱导抗EGF抗体发挥其抗癌活性，导致血清中循环EGF含量下降。反过来，这又大大降低了剩余的EGF与癌细胞表面受体（EGFR）结合的可能性，进而阻断肿瘤细胞的扩散。 CIMAvax-EGF是通过肌内途径施用，在四个注射部位（如同案例中注射方式）。 哪些患者适合CIMAvax-EGF疫苗治疗？CIMAvax-EGF通常在患者完成一线化疗后使用，不能一线使用疫苗。但是，鉴于疫苗需要时间来引起中和反应，因此在病程中尽早开始疫苗接种非常重要。 从这个意义上讲，CIMAvax-EGF在化疗之前可以与铂类双药同时使用。此外，化疗药物和癌症疫苗协同作用加强：通过减少免疫抑制细胞（例如T调节细胞和髓样来源的抑制细胞），刺激大量抗原释放以导致有效的交叉反应，修饰肿瘤微环境和增强T细胞进入肿瘤的过程。奥沙利铂和顺铂可以通过诱导免疫原性细胞死亡来刺激抗肿瘤反应。新抗原的释放可激活树突状细胞，这反过来，又能激活细胞毒性淋巴细胞去杀伤肿瘤。 剂量密集的铂化疗不会影响CIMAvax-EGF诱导有效抗体反应的能力。免疫原性增加的原因可能是疫苗接种较早，或者细胞毒性化疗药作用的增强。 https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC3656068/ https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC5346887/ |
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