抗骨质疏松，双磷酸盐类药物该怎么用?

本文为作者授权骨今中外整理

林晓毅

厦门大学附属第一医院骨科，副主任医师，福建省医学会创伤学分会青年委员，福建省中西医结合学会骨科分会足踝组青年委员，福建省海峡肿瘤防治科技交流协会委员

【抗骨质疏松药物之双膦酸盐】

一、药物特点

双膦酸盐是人工合成的焦膦酸盐类似物，它是将焦膦酸盐的P-O-P基团用P-C-P基团取代后形成的药物，可有效抵制体内水解酶的生物降解作用，保持稳定性。

其具有两个短侧链(R1和R2)，侧链结构的不同决定了双膦酸盐与骨骼结合的强度、骨骼的分布以及停止治疗后其在骨骼中停留的时间。

• R1侧链决定骨结合亲和力，决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择性地结合到骨基质表面。

• R2侧链决定生物活性，对其抗骨质吸收的强度起着重要作用。

侧链中若含有氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性。

第三代双膦酸盐含有含氮R2侧链，其抑制骨吸收和抗骨折能力显著增加。

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二、作用机制

在组织水平，双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够牢固的结合到骨表面。

在细胞水平，被破骨细胞摄取，从而抑制破骨细胞的活性，导致破骨细胞凋亡。

在分子水平，抑制法尼基焦磷酸（ FPP ）合成酶为主的多种酶的合成，引起破骨细胞代谢功能受阻，活性下降及细胞凋亡。

福善美、福美加临床用药专家指导意见，中国实用内科杂志[J]，2012(8)

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三、双膦酸盐在骨质疏松症中的应用

骨质疏松的发生主要是破骨细胞活跃，吞噬正常的骨细胞造成的。所以治疗骨质疏松的一线用药就是抑制破骨细胞的活性。

章振林，夏维波，金小岚，等.骨质疏松诊治进展及分级诊疗制度之讨论，中国实用内科杂志[J]，2016(11):928-934

有研究表明，作为骨吸收抑制剂，与其他抗骨质疏松的药物相比，双膦酸盐有较高的性价比，所以其可作为没有禁忌证的老年骨质疏松患者的首选药物。

低中度骨折风险者（如年轻的绝经后妇女、骨密度水平较低但无骨折史）首选口服药物。

对于不能口服或依从性差的患者，可以选择唑来膦酸，其可显著降低绝经后骨质疏松患者的骨折风险并增加骨密度，是预防椎体骨折最有效的双磷酸盐类药物。

对于大部分高风险骨折( 髋骨、非椎体、椎体) 患者，以及绝经后女性骨质疏松患者，双膦酸盐( 阿仑膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸等) 可作为首选用药（1A），除非存在特殊的禁忌证。

 

迄今很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括口服或静脉双膦酸类药物，对骨折愈合无明显不良影响。而且对骨质疏松患者还可缩短椎体骨折融合时间。

陶天遵，邱贵兴，朱汉民，等.原发性骨质疏松症的治疗与预防，中华骨与关节外科杂志[J],2015(5 ):377-384.

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四、双膦酸盐药物的发展

第一代：不含氮双膦酸盐：伊替膦酸钠、氯屈膦酸钠、替鲁膦酸钠。

第二代：含氮双膦酸盐：帕米膦酸钠。

第三代：具有杂环结构的含氮双膦酸盐：阿伦膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等。

第三代双膦酸盐药物的结构特点为在保留氨基中氮原子的基础上，进一步延长侧链长度或引入环状结构，其抗骨吸收作用更强。

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五、使用注意事项

• 胃肠道不良反应

• 一过性“流感样”症状
• 肾脏毒性
• 下颌骨坏死（ONJ）
• 非典型股骨骨折（AFF）

1.胃肠道不良反应

口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者口服药慎用。为了避免消化道不良反应可静脉给药。

口服双膦酸盐应于早晨空腹给药，以避免对食管和胃的刺激，建议用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分钟内不宜进食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料，如在药疗中发生咽痛、吞咽痛和胸痛，应及时治疗。

不能站立或坐直至少30min者禁口服双膦酸盐。

与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，会降低本品的生物利用度，建议在服用二膦酸盐后1h才可服用抗酸药、钙剂等。

2.一过性“流感样”症状

首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐后有1/3的病人可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3d内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。

其原因在于双膦酸盐通过抑制甲羟戊酸代谢的关键酶—法尼基焦磷酸合成酶，导致香叶基焦膦酸的堆积，从而使T细胞活化，产生大量炎性介质，最终导致发热。

主要发生于首次使用唑来膦酸盐类药物的患者，后续给药过程中很少再次发生。

老年骨质疏松症患者在静脉滴注唑来膦酸后容易出现急性发热，其中无双膦酸盐药物使用史，血清25(OH)D水平较低，年龄较高的患者更容易出现发热。

 

在使用该药前，预防性地应用其他双膦酸盐药物（如口服阿仑膦酸钠）和补充维生素D，可以降低急性发热发生率。而对年龄较高、体质较差的老年男性，骨质疏松患者则应谨慎使用唑来膦酸。

童露露，周琦浩，沈坚英，等.老年男性骨质疏松患者静脉滴注唑来膦酸后急性发热的相关因素分析，浙江医学[J]，2019(14):1536-1544.

有研究提示：首次输注唑来膦酸注射液前予以非甾体类消炎镇痛药物处理可减少急性期反应的发生，但并不推荐作为常规预防性使用。

陶天遵，邱贵兴，朱汉民，等.原发性骨质疏松症的治疗与预防，中华骨与关节外科杂志[J],2015(5 ):377-384.

3.肾脏毒性

进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35ml/min或血肌酐>5mg/dL（或>442umol/L）者患者禁用。

章振林.原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则，上海医药[J]，2013(9):1-5.

高浓度快速注入时，在血液中可能与钙螯合形成复合物导致肾衰竭。缓慢注射2-4h，可有效避免上述不良反应出现。

静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min。伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。嘱患者多喝水。静注前充分水化，液体量不得<250ml。

对肌酐清除率<35ml/min的老年骨质疏松患者，可在基础用药的基础上，依据患者病情考虑使用活性维生素D及类似物和维生素K2（1B）。

马远征，王以朋，刘强，等.中国老年骨质疏松诊疗指南(2018)，中国老年医学杂志[J]，2019,(39).

4.下颌骨坏死（ONJ）

双膦酸盐相关的ONJ罕见。绝大多数（超过90%）发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。

对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术的患者,不建议使用该类药物（正在使用者可停药半年以后或待骨吸收生化标志物水平达到正常后再施行手术，且手术后至少停用双膦酸盐类药物3个月）。

5.非典型股骨骨折（AFF）

在使用双膦酸盐患者中绝对风险非常低（3.2～50例/10万人年），一旦发生AFF，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。

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六、禁忌证

• 低钙血症者禁用。
• 对双膦酸盐类药物过敏者禁用。
• 心血管疾病、儿童、妊娠及哺乳期妇女、驾驶员慎用。
• 肌酐清除率＜35ml/min者禁用。

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七、疗程

由于双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限，而且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或非典型股骨骨折）的风险，因此药物假期的概念应运而生。

药物假期：是连续使用双膦酸盐治疗后停止治疗的时期，基本原理源自于骨骼中积累的双膦酸盐，在停止治疗后数月或数年内仍能继续释放而发挥延迟作用，在患者仍然受益于抗骨折疗效的同时，药物不良反应的风险可能降低。但具体的施行准则与方法目前并无明确共识。

综合考虑，对于年龄<70岁股骨颈BMDT值≥-2.5无骨折危险因素，之前无脊柱或髋部骨折史且骨转换标志物水平较低的中低骨折风险患者，推荐连续用5年（口服）或者3年（注射）之后进入为期3年左右的药物假期；但对于高骨折风险的患者，应当坚持使用6-10年后酌情 给予1-2年的药物假期。

药物假期应该被视为暂时的而非永久的主动中断治疗的过渡时期，药物假期期间，建议定期（停药开始第1年每6个月1次，此后每年1次）检测骨密度，每6个月检测骨转换标记物。当骨密度明显下降，骨转换标记物显著升高或者出现新发骨折时，应考虑继续双膦酸盐或其他抗骨质疏松药物治疗（2C）。

马远征，王以朋，刘强，等.中国老年骨质疏松诊疗指南(2018)，中国老年医学杂志[J]，2019,(39).

除双膦酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停止应用，疗效就会快速下降，双膦酸盐类药物停用后，其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年。药物假期的概念并不适用于其他非双膦酸盐类的抗骨质疏松药物。

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八、常用药物

1.阿仑膦酸钠

临床上常用的阿伦膦酸钠类药物

 

福善美一般耐受性良好，在一些长达5年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不需要停止治疗。

福美加（2800u）相当于福善美额外增加每周维生素D3 2800U，福美加每周1片能提供相当于每天400U的维生素D3，加上日晒和食物源性的维生素D3，能基本满足指南建议的老年人400-800U/d的维生素D3摄入量。

福美加（5600u）相当于接受福美加2800U的患者额外增加每周2800U维生素D3的摄入，几乎没有发生维生素D过量的安全性问题，其耐受性与福善美和福美加（2800U）类似。

福善美、福美加临床用药专家指导意见，中国实用内科杂志[J]，2012(8)

考虑到人群间差异大，医生可根据患者的具体情况（如测定25(OH)D及血钙、尿钙水平）判断是否联用其他维生素D补充剂或维生素D类似物。

2.唑来膦酸

唑来膦酸进入人体后，给药剂量的39%±16%以原形形式出现在尿中，经肾脏排泄，剩余药物主要与骨骼组织结合，活性成分非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，其半衰期较长。故每年使用一次即可。

李佩芳，宁宁.唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症的研究进展.华西药学杂志[J],2016,31(4):436-438.

唑来膦酸尤其适用于最近发生髋部骨折的患者、口服双膦酸盐治疗的禁忌者、现口服药物偏多及口服药物依从性差的患者。

2013年《香港骨质疏松学会-香港绝经后骨质疏松临床管理指南》指出

唑来膦酸的正确合理使用（仅供参考）

张萌萌.双膦酸盐的今昔与思考,中国骨质疏松杂志[J],2017,23(3):381-386.

第一步

在注射前需要给患者检测以下项目：血常规、尿常规、常规生化、血脂、感染性标志物、骨钙素、降钙素、甲状旁腺素、1,25二羟基维生素D3、风湿三项、肿瘤8项、常规心电图、骨密度测定。DR-胸腹：胸部；DR-下肢：膝关节；彩超：肝胆胰脾。计算肌酐清除率，肌酐清除率大于35min/min，方可用药。

第二步（用药情况）

如果血钙低于2.5mol/L，可静点0.9%氯化钠注射液100ml，葡萄糖酸钙注射液2g（根据情况1-2d）；如果血钙高于2.5mol/L，无需静点。

应用唑来膦酸前一天晚上开始服用布洛芬缓释胶囊，每日两次，每次300mg（连续口服3d ）。

 

无合并糖尿病时

应用唑来膦酸当天，分三步静点：

• 葡萄糖氯化钠注射液500ml，静点；
• 唑来膦酸注射液5mg（100ml），30min点完（绝对不能少于15min），最好用输液泵控制；
• 葡萄糖氯化钠注射液500ml，静点。

第三步

• 入院日起常规口服罗盖全、钙尔奇D。

• 罗盖全，0.25ug，每日一次，饭后口服;

• 钙尔奇D，0.6g/d，每晚睡前口服。

第四步 副作用处置

• 静点唑来膦酸之后可能会引起发热、骨痛的处置：

• 大量饮水；

• 解热镇痛药：注射用赖氨匹林，每次0.9g（100ml）。

中外

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