盼了 20 年，糖肾治疗终出新招！

专 家 简 介

左力 教授

北京大学人民医院肾内科主任；《中国血液净化》杂志副主编；中国医院协会血液净化中心管理分会主任委员；中国医学装备协会血液净化装备技术委员会主任委员；中关村血液净化诊疗技术创新联盟理事长；中国研究型医院学会血液净化分会主委。主持国自然、卫健委、北京自然、北京科委等多项临床和基础科研题目，主持或参与多项国际合作研究；近10年发表第一或责任作者SCI论文60多篇，他引逾千次；5年来主编或编译专著四部。

想必大家应该都看到了吧？最近糖尿病领域又被一则重磅新闻刷屏了：美国食品药品监督管理局（FDA）批准了卡格列净的肾病获益适应症——卡格列净用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肌酐倍增、心血管死亡以及心衰住院风险。

这可是重磅新闻。它意味着近 20 年来，卡格列净成为首个 FDA 批准用于糖尿病肾病患者，以延缓肾病进展、同时降低心衰住院风险的降糖药物。对于肾功能受损（白蛋白尿>300 mg/day）的患者，FDA 将其适用范围由原来 eGFR ≥ 45 mL/min/1.73m² 扩大到 eGFR 30～45 mL/min/1.73m²。FDA 做出这一决定，主要是基于一项重要的降糖药肾脏结局研究——里程碑式的 CREDENCE 研究结果。20 年磨一剑，CREDENCE 研究或将改变数百万 2 型糖尿病（T2DM）合并糖尿病肾脏疾病（DKD）患者的管理策略。

今天我们庆幸，努力了 20 年，终于迎来了首个在心血管和肾脏硬终点双获益的降糖药物。欢喜之余，我们需要回望 20 年来糖尿病肾病治疗的漫长之路中，经历的坎坷与奋争。

黑暗中的摸索

DKD 是指由糖尿病所致的慢性肾脏病（CKD）。在我国 T2DM 住院患者中，DKD 患病率约为 40%，是 CKD 和终末期肾病（ERSD）的主要原因 ^[1]。在全球范围内，糖尿病合并 CKD 问题亦日益严重，可使患者寿命减少多达 16 年 ^[2]。

然而，此前缺少有效延缓 DKD 进展的治疗手段，大部分 DKD 患者最终因肾脏或心血管（CV）事件致死。2001 年，RENAAL 和 IDNT 研究在 T2DM 合并 CKD 患者中证实，RASS 抑制剂可以显著降低肌酐倍增、终末期肾病或死亡风险，具有肾脏保护作用 ^[3]。但是，内皮素拮抗剂、肾素抑制剂等肾脏新型靶点药物研究却显示，这些药物没有肾脏获益，甚至具有潜在风险 ^[4,5]。强化降糖本身降低血肌酐倍增、ERSD 和肾脏疾病死亡等肾脏结局风险的证据，也十分缺乏 ^[6]。

不再摸索，直面难题

SGLT2 抑制剂对肾脏的潜在获益，开始被心血管结局试验（CVOT）研究捕捉到。从 BI 10773 到 CANVAS 研究，再到 DECLARE-TIMI 58 研究，呈现出令人兴奋的肾脏结局结果。但是，这些研究在入组时仅仅纳人了小部分 CKD 患者，并且主要评估的并不是肾脏终点，而是将肾脏结局指标作为了次要指标。

即便这样，星星之火，也可以燎原。正是基于这些继发性肾脏结局，美国糖尿病学会在其 2019 年糖尿病医学诊疗标准中建议，在经生活方式干预和二甲双胍治疗未达到个体化血糖目标的 T2DM 患者中，伴明确动脉粥样硬化心血管疾病或 CKD 时，优先考虑应用 SGLT2 抑制剂（或 GLP-1 受体激动剂），在以心衰或 CKD 为主的患者中优选 SGLT2 抑制剂以降低 CKD 进展、心血管事件或二者风险 ^[7]。

随后，CREDENCE 研究为糖尿病肾病的干预治疗掀开了新的篇章。它是第一项专门观察降糖药治疗对 T2DM 合并 CKD 患者肾脏结局影响的大规模、多中心临床研究。这项随机、双盲、安慰剂对照试验直面难题，以肾脏硬终点事件——终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点——作为研究的主要终点 ^[8]。

该研究在 34 个国家和地区 690 家中心进行，共纳入 4,401 例合并 CKD 的成年 T2DM 患者，在标准治疗基础上，1:1 随机将受试者分入卡格列净 100 mg/d（n = 2,202）或安慰剂（n = 2,199）治疗组。

CREDENCE 研究特点鲜明：

① 100% 纳入 T2DM 合并 CKD 人群；

② 受试患者经过充分且足量的 RAAS 抑制剂治疗；

③ 将肾脏硬终点作为主要终点；

④ 与已完成的 CVOT 研究相比，CREDENCE 入组患者的基线肾功能水平更低、尿蛋白水平更高。

实锤拿出来，改写指南！

如果您还记得我们在开头提到的，FDA 是基于 CREDENCE 研究批准了卡格列净肾病获益适应症。一项研究发挥了如此重要的影响力，凭借的是什么？靠的就是一系列的实锤——CREDENCE 研究为卡格列净防治 T2DM 心肾并发症提供的全新、强大证据。

卡格列净显著降低肾脏硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30％（图 1）

（图 1）

卡格列净显著降低肾脏特异性终点事件（终末期肾病、血清肌酐倍增或肾脏原因死亡）风险达 34%（图 2）

（图 2）

卡格列净显著降低尿白蛋白/肌酐比值达 31%（图 3）

（图 3）

卡格列净显著延缓 eGFR 的下降达 2.74 mL/min/1.73 m²/年（图 4）

（图 4）

鉴于上述卡格列净的确切疗效与安全性，糖尿病权威指南再次被改写。今年 6 月份， ADA 指南再次更新，建议对有糖尿病肾病的 T2DM 患者，估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 ml/min/1.73 m²、尤其是尿白蛋白>300 mg/g 的患者考虑使用 SGLT2 抑制剂，以延缓慢性肾脏病和降低心血管事件风险，并且明显提升了 SGLT2 抑制剂推荐的证据等级（C 级→A 级）。^[9]

卡格列净护肾的可能机制

卡格列净保护肾脏的机制何在呢？在糖尿病患者慢性高血糖情况下，近曲小管 SGLT2 重吸收葡萄糖增加，随之共转运的 Na⁺增加，在远端尿液经过致密斑时 Na⁺/Ｋ⁺/2Cl^- 浓度降低，致密斑接受等同于循环血量不足导致电解质浓度降低的信号调控，产生入球小动脉扩张的效应，引起肾小球高灌注、高球内压及高滤过率 ^[10]，即正常的管球反馈机制受损。肾小球高灌注、高内压及高滤过是糖尿病肾病发生和进展的关键因素 ^[11]。

SGLT2 抑制剂在抑制近端葡萄糖和 Na⁺ 重吸收的同时，Na⁺、Cl^- 吸收减少，到达远曲小管的 Na⁺ 和 Cl^- 增加。致密斑感受其浓度增加，通过容量调节机制，使得入球小动脉收缩，肾小球滤过率（GFR）降低，肾小球囊内压降低，因而起到保护肾脏的作用 ^[12]。这和在 STZ 诱导的 SGLT-/- 小鼠糖尿病模型中，肾小球高滤过状态有明显改善一致 ^[13]。改善肾脏的血流动力学稳态，是卡格列净保护肾脏的直接效应。

此外，SGLT2 抑制剂还可减轻氧化应激及炎症反应 ^[14-16]、减轻肾小管损伤 ^[17]、减少肾脏能量消耗 ^[18] 等，其降糖、降压、减重、降低血尿酸等作用，也可能其肾脏保护的机制。

以上就是死磕 20 年，首个在心血管和肾脏硬终点获益的降糖药物终于到来的故事。感谢临床医生和科研人员多年来的不懈努力，改写了糖尿病肾病治疗史。

专家点评

CREDENCE 研究为 SGLT2 抑制剂延缓 2 型糖尿病合并 CKD 进展，提供了期待已久的证据，并且有助于我们更好地理解到 SGLT2 抑制剂在心血管和肾脏保护获益方面的机制。

FDA 基于此项研究结果对卡格列净肾脏获益适应症的获批，充分表明了权威机构和专家对卡格列净肾脏获益的高度肯定，接下来我们需要进一步评估如何最好地将这些治疗信息整合到 CKD 患者的管理中以改善其预后。

首先需要再次强调糖尿病管理理念的重要变迁。根据 2018 美国真实世界研究，T2DM 合并心、肾、代谢性疾病高达 93%，单纯 T2DM 仅仅占到了 6.4% ^[19]。现实中的糖尿病管理已经不允许我们只关注血糖水平，而需要将糖尿病、心血管疾病、慢性肾病，作为在能量代谢和血流动力学双重作用下的疾病产物而综合管理，糖尿病的治疗策略业已发生重大变革——应以心肾结局获益为中心，兼顾血糖管理，强调心-肾-代谢全面获益。

从实践角度来看，对于 DKD 的防治策略，仍然强调积极预防、早期干预。早期筛查、生活方式改善，以及包括合理控糖、降压、调脂的危险因素干预等，是预防 DKD 发生的有效方法。在早期治疗方面，推荐合理限制蛋白摄入量（0.8 g/kg×d），限制盐的摄入；个体化、优化血糖控制，同时注重血压及脂代谢紊乱的管理；对于蛋白尿的控制，既往推荐起始 ACEI 或 ARB 治疗。CREDENCE 研究结果表明，CKD 患者在足量 RAAS 抑制剂的基础上加用卡格列净仍能进步一显著降低肾脏不良结局事件风险，延缓肾病进展。除降糖外，卡格列净还兼具减重、降压、降尿酸等代谢改善作用，成为慢性肾病的综合管理的有利治疗手段。基于其降糖、改善代谢及明确的肾脏保护作用，以卡格列净为代表的 SGLT2 抑制剂类药物或将成为糖尿病合并慢性肾病的标准治疗及优选用药。

参考文献

1. 贾伟平，陆菊明，纪立农，等. 中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）[J]. 中华糖尿病杂志，2018,10(1): 4-67.

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3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy[J]. N Engl J Med, 2001, 345(12):861-869.

4. Mann JF, Green D, Jamerson K, et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol. 2010, 21(3):527-535.

5. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2012, 367(23):2204-2213.

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11. 丁志珍, 陈卫东. 糖尿病肾病发病机制研究进展. 中华全科医学, 2011, 9(2): 284-285.

12. 张晶晶, 洪天配. 从肾脏保护角度谈二肽基肽酶 4 抑制剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂联合治疗 2 型糖尿病患者的潜在益处. 中华内分泌代谢杂志, 2017, 33 (11): 993-996.

13. Vallon V, Rose M, Gerasimova M, et al. Knockout of Na-glucose transporter SGLT2 attenuates hyperglycemia and glomerular hyperfiltration but not kidney growth or injury in diabetes mellitus. Am J Physiol Renal Physiol. 2013, 304(2): F156-167.

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19.   Arnold SV,et al.Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):2000-2003.

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