肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段,代偿期无明显临床症状,失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征,患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症 、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。
指南中提及的证据和推荐意见基本按照 GRADE系统(推荐分级的评估,制定与评价)进行分级(表1)。
本指南主要针对肝硬化的病因、诊断和治疗等,包括失代偿期肝硬化并发症(腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等)的处理,有些内容可参照中华医学会肝病学分会制定的相关指南。
肝硬化的形成是一种损伤后的修复反应,发生在慢性肝损伤的患者中。在这一过程中,肝星状细胞活化是中心环节,还包括了正常肝细胞外基质的降解,纤维瘢痕组织的聚集、血管扭曲变形以及细胞因子的释放等。代偿期肝硬化无明显病理生理特征,失代偿期主要出现门静脉高压和肝功能减退两大类病理生理变化。★推荐意见1: 肝硬化分为代偿期、失代偿期及再代偿期和(或)肝硬化逆转(B1)。(2)内镜提示食管胃或消化道异位静脉曲张,除外非肝硬化性门静脉高压(B1);(3)B超、LSM或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压(B1);(4)无组织学、内镜或影像学检查者需符合以下4条中2条:★推荐意见3: (2)出现门静脉高压相关并发症:如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等(B1)。目前,对失代偿肝硬化再代偿(re-compensation)的定义仍不明确,也存在争论。纤维化肝硬化逆转的标准:(1)Ishak评分纤维化分期降低≥1期,或(2)通过治疗后P-I-R分类下降。肝硬化起病常隐匿,早期可无特异性症状、体征。根据是否出现腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病等并发症,国外指南也有将肝硬化分为5期,代偿期(1、2期)和失代偿期(3、4、5期),其年病死率分别为1.5%、2%、10%、21%和87%,临床特征见表3。★推荐意见5:肝肾综合征-急性肾损伤(HRS-AKI)的诊断:(3)停用利尿剂并补充白蛋白(20~40 g/d)扩充血容量治疗48 h无应答;(5)目前或近期没有使用肾毒性药物;(6)没有肾脏器质性损伤的证据(A1)。★推荐意见6:肝肾综合征-非急性肾损伤(HRS- NAKI)的诊断:(2)eGFR <60 ml·min-1·1.73 m-2,没有其他器质性病变;或3个月内Scr的最后可用值作为基线值,Scr<50%的百分比增加(C1);(3)有消化道出血、过度使用利尿剂或大量放腹水等引起的血容量不足;(4)急性肾小管损伤、坏死或急性间质性肾炎(C1)。★推荐意见7: 肝硬化患者电生理学异常的发生率较高,应注意CCM的筛查与监测(C1)。★推荐意见8:PVT分为急性、慢性。急性PVT指血栓形成6个月内,可表现腹痛、急性门静脉高压综合征。慢性门静脉血栓可完全无症状或表现为门静脉高压症(B1)。★推荐意见9: 一旦诊断肝硬化,需密切筛查和监测肝癌指标(B1),肝癌监测方案为每3~6个月行B超联合AFP检测(C1)。 ★推荐意见10:肝硬化骨质疏松与肝病严重程度呈正相关,初次诊断PBC、肝硬化和肝移植后的患者应测骨密度,此外,有脆性骨折史、绝经后女性和长期(>3个月)使用糖皮质激素的患者也应行骨密度检测(B2)。肝硬化诊断明确后,应尽早开始综合治疗。重视病因治疗,必要时抗炎抗肝纤维化,积极防治并发症,随访中应动态评估病情。若药物治疗欠佳,可考虑胃镜、血液净化(人工肝)、介入治疗,符合指征者进行肝移植前准备。病因治疗是肝硬化治疗的关键,只要存在可控制的病因,均应尽快开始病因治疗。★推荐意见11:积极进行病因治疗。无法进行或充分病因治疗后肝纤维化仍然存在或进展,在中医辨证基础上可考虑给予抗纤维化治疗,如安络化纤丸、扶正化瘀、复方鳖甲软肝片等(B1)。可参考2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》。1级腹水和轻度2级腹水可门诊治疗,重度2级腹水或3级腹水需住院治疗。一线治疗包括:限制盐的摄入(4~6 g/d),合理应用螺内酯、呋塞米等利尿剂。 二线治疗包括:合理应用缩血管活性药物和其他利尿剂,如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦;腹腔穿刺大量放腹水及补充人血白蛋白、TIPS。 三线治疗包括肝移植、腹水浓缩回输、肾脏替代治疗等。 ★推荐意见12:顽固性腹水推荐利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物三联治疗(B1)。不推荐使用多巴胺等扩血管药物(B1)。 ★推荐意见13:肝硬化乳糜性腹水或乳糜性胸水,给予低盐、低脂和中链甘油三酯高蛋白饮食(B1)。可试用特利加压素及生长抑素等(B2)。可行门体静脉分流术治疗,如存在外科干预指征,可行外科干预(C1)。★推荐意见14:肝硬化合并血性腹水,主要治疗为积极控制基础病因,并可使用特利加压素及生长抑素(B2)。a.食管胃静脉曲张出血 治疗原则为:止血、恢复血容量、降低门静脉压力、防治并发症。★推荐意见15:肝硬化上消化道出血时,可用特利加压素、生长抑素类似物、质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂等(A1)。★推荐意见16:肝硬化食管胃静脉曲张出血在药物治疗效果欠佳时,可考虑三腔二囊管,内镜套扎、硬化剂及组织黏合剂治疗(B1),介入治疗(C1),手术治疗(C2)。★推荐意见17:肝硬化消化道出血停止5~7 d后,应进行二级预防,使用NSBB(A1)或卡维地洛(B1)。伴有腹水的消化道出血一、二级预防,不推荐使用卡维地洛;NSBB应减量(B2)。b.门脉高压性胃病和门脉高压性肠病出血★推荐意见18:门脉高压性胃病所致的慢性失血,推荐NSBB、补充铁剂,在有输血指征时进行输血治疗(B1)。急性出血可使用特利加压素或生长抑素类似物(B2)。★推荐意见19:肝硬化合并感染时,尽快开始经验性抗感染治疗,获得病原学检测及药敏结果后,尽快转化为目标性抗感染治疗(B1)。★推荐意见20:对脓毒症及严重感染或休克时,推荐抗菌药物、白蛋白和血管活性药物三联治疗(B1)。早期识别、及时治疗是改善肝性脑病预后的关键。去除发病诱因是非常重要的治疗措施,如常见的感染、消化道出血及电解质紊乱,同时需注意筛查是否存在异常门体分流道。促进氨的排出、减少氨的生成、清洁肠道、减少肠源性毒素吸收、纠正氨基酸失衡是主要的治疗方法,可使用乳果糖,拉克替醇、L-鸟氨酸L-门冬氨酸及α晶型利福昔明等。★推荐意见21:肝肾综合征可应用特利加压素 (1 mg/4~6 h)联合人血白蛋白(20~40 g/d), 疗程7~14 d,有效复发可重复应用(B1)。不推荐使用小剂量多巴胺等扩血管药物作为肾保护药物(B1)。 ★推荐意见22:血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的HRS-NAKI可行TIPS治疗(B1)。不推荐HRS-AKI行TIPS治疗(C1)。 ★推荐意见23:血管收缩药物治疗无应答且满足肾脏替代治疗标准的HRS-AKI,可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统等。不推荐HRS-NAKI行肾脏替代治疗。HRS-AKI和HRS-NAKI均应优先纳入肝移植计划 (B1)。★推荐意见24:肝硬化心肌病应改善心脏功能、慎用能够延长QT间期的药物,应列入肝移植计划(B1)。★推荐意见25:肝肺综合征尚无特效药物,对于肝肺综合征和严重低氧血症患者,建议进行长期氧疗(C1)。推荐肝移植(B1)。★推荐意见26:肝硬化急性PVT、进展PVT均可抗凝或溶栓治疗 (C1)。可使用低分子肝素单药或联合华法林等,活动性消化道等部位出血是抗凝治疗的禁忌证(A1)。部分脾动脉栓塞和脾切除均可升高外周血白细胞、血红蛋白和血小板水平,但适应证尚存争议。无消化道出血史者不建议行预防性脾切除。j.肝性骨病
★推荐意见27:肝性骨病骨质疏松可在钙剂、维生素D的基础上加用双膦酸盐治疗(C2)。肝硬化患者应采用营养支持疗法。每日4~6餐,少量多餐(B1)。 参考资料:中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2408-2425.
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