尿源性脓毒症的研究进展

作者：梁霞，邹望远，中南大学湘雅医院麻醉科

脓毒症是临床医生在工作中常遇到的危重症之一，严重脓毒症造成了巨大的社会及经济负担。近年来脓毒症的发病率逐年上升，而病死率逐年下降，这表明临床医生对脓毒症这一疾病诊断和治疗水平正不断提高，尽管如此，其病死人数无明显下降。美国每年死于严重感染性休克的患者约21万人，其中感染来源于泌尿生殖系统的占9.1%。尽管尿源性脓毒症与其他感染来源引起的脓毒症相比预后相对较好，但如未能早期诊断并及时有效治疗，易迅速发展为脓毒症休克并危及生命，故应引起临床医生的高度重视。本文就尿源性脓毒症的相关研究进展作一综述，以帮助临床医生对其早期识别、及时正确诊治从而减少相关死亡人数，改善患者围手术期预后。

1. 诊断标准及流行病学

尿源性脓毒症是指由泌尿生殖道感染引起的脓毒症，是由感染引发的全身炎症反应。最初人们认为脓毒症的诊断标准中全身炎症反应综合征（systemicinflammatory response syndrome，SIRS）的症状必不可少，其诊断标准为符合以下两项或两项以上者：体温高于38 ℃或者低于36 ℃；心率快于90 min–1；呼吸频率快于20 min–1，或者动脉血二氧化碳分压小于32 mmHg（4.3 kPa）；白细胞数大于12 000/mm3或者小于4 000/mm3，或不成熟粒细胞百分比大于10%。

根据最近更新的共识，SIRS的诊断标准因其局限性而被新的脓毒症及脓毒症休克诊断标准取代。有研究称9%~31%的脓毒症来源于泌尿系统及生殖道感染，且尿源性脓毒症患者占所有脓毒症病例的20%~30%。

近年来报道的严重脓毒症及脓毒症休克的病死率为28.3%~41.1%，而导致严重脓毒症及脓毒症休克的感染来源中，泌尿系感染（9%~31%）仅次于肺部（近45%）、腹部感染（19%~32%）。在一些特殊群体中，尿源性脓毒症的病死率为25%~60%。可见，有效提高严重脓毒症及脓毒症休克的诊疗水平具有重要的临床意义。

2. 病因与发病机制

上尿路梗阻性病变是尿源性脓毒症重要的发病原因，其中最常见病因是尿路结石。Hofmann研究发现：78%的尿源性脓毒症患者起因于尿路梗阻，其中17%的患者接受泌尿外科治疗后进展为尿源性脓毒症。复杂性泌尿系感染合并各种导致治疗难度增加的因素如泌尿生殖道结构或功能异常、机体处于免疫抑制或缺陷状态，多可导致脓毒症；此外，医源性泌尿系感染也可进展为尿源性脓毒症。

一项研究显示约12%的医院获得性泌尿系感染患者最终进展为尿源性脓毒症；另一项前瞻性研究发现，在医院获得性泌尿系感染中，有31.9%的患者进展为脓毒症，2%的患者进展为严重脓毒症，0.3%的患者进展为脓毒症休克，1.7%的患者进展为多器官功能衰竭。病原体通过逆行、血行或者淋巴途径进入泌尿系统，尿源性脓毒症是病原体经由尿道入血之后进一步发展所致。

严重泌尿生殖道感染如肾盂肾炎、急性前列腺炎等，引起菌血症的风险增加，如若伴有尿路梗阻则风险更大。尽管病原体是潜在的致病因素，最终驱动疾病发生的还是宿主因素。当细菌内毒素等介质激活引起初始的爆发性的促炎症反应及伴随而来的代偿性抗炎反应，则会引起后续的SIRS。除炎症系统的作用外，凝血、自主神经、内分泌等系统也参与其中导致脓毒症的发生。

3. 危险因素

是否依据患者术前身体条件、结石病史及手术方式等因素评估患者围手术期发生脓毒症的风险，至今尚未有统一认识。Wagenlehner等认为：老年、有糖尿病病史及免疫抑制患者，如接受器官移植、接受癌症化学药物治疗（以下简称化疗）或皮质激素治疗的患者及获得性免疫缺陷综合征患者更有可能发生尿源性脓毒症。有研究]表明女性是经皮肾镜碎石术后发生尿源性脓毒症的独立危险因素，且女性经皮肾镜碎石术后菌尿、尿路感染甚至脓毒症的发生率是男性的2倍。

目前的研究表明感染性结石，结石的大小、位置，结石合并梗阻或积水都可能影响术后尿源性脓毒症的发生。McAleer等的研究发现：感染性结石内毒素平均含量远超过非感染性结石，碎石过程中结石内的细菌内毒素释放，随尿液入血易导致SIRS甚至进展为感染性休克。有学者认为结石直径超过2.5 cm及结石表面积大于10 cm2是术后发生脓毒症的危险因素。Draga等的研究表明位于肾盏的结石患者在经皮肾镜取石术术后更容易发生SIRS。目前关于手术因素对术后发生脓毒症的影响意见不一致。

有研究认为：手术时间越长，术中高灌注压，微通道及多通道可能导致术后发热、SIRS或感染性休克的风险越高。此外，随研究对象群体不同，围手术期尿源性脓毒症发生的危险因素亦有所不同。

4. 围手术期处理

4.1 治疗策略

尿源性脓毒症的治疗主要包括以下4个方面：支持治疗（稳定血压）；早期抗生素治疗；控制或消除易感因素；脓毒症的辅助治疗。由于尿源性脓毒症起病和进展迅速，其治疗也存在黄金时间，治疗启动时间愈早，对提高患者生存率愈有利，因此以上4个方面都应该尽早启动。液体和电解质平衡是对脓毒症患者进行管理的一个重要部分，尤其当并发脓毒症休克时。

早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）曾被认为可以降低严重脓毒症和脓毒症休克患者病死率及急性生理学与慢性健康状况评分系统II（AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II，APACHEII）评分，减少临床并发症的发生；但是近年来不少循证医学证据却表明EGDT的治疗效果并未达到理想的临床效果。几项大型临床随机试验（美国ProCESS研究、澳大利亚和新西兰ARISE研究、英国ProMISE研究）结果显示：与常规治疗组相比，EGDT组脓毒症休克患者的病死率并未降低。

一项纳入5项高质量研究（共4 735名研究对象）的Meta分析[33]结果显示：与对照组相比，EGDT组脓毒症休克患者的生存率并未改善，且ICU入住率增加。尽管如此，EGDT方案的提出让临床医生开始重视脓毒症及脓毒症休克的治疗，并改变了治疗理念，可避免延误治疗时机，因此EGDT仍然可作为现阶段脓毒症及脓毒症休克早期治疗的参考方案。此外，在脓毒症患者的液体复苏治疗中液体的选择也是一个备受关注的问题。

一项前瞻性、多中心临床研究发现，与生理盐水相比，羟乙基淀粉可显著减少为维持血流动力学稳定所需的液体量，不增加病死率，且没有肾功能、凝血功能、皮肤瘙痒等方面的不良反应。另一篇关于液体复苏的系统评价和Meta分析则发现与晶体液相比，羟乙基淀粉增加脓毒症患者急性肾损伤发生率、红细胞输注率以及90 d病死率。就目前临床研究结果而言，晶体液仍然被推荐为液体复苏的首选。

羟乙基淀粉增加脓毒症患者急性肾损伤发生率和潜在病死率，平衡晶体液是否改善器官功能及白蛋白在其中的作用仍需进一步研究。抗生素对严重感染患者的治疗起着重要作用。早期正确启动抗生素治疗可使脓毒症休克患者的结局得到改善，对怀疑为尿源性脓毒症的患者在留取病原学检查标本后应尽早行经验性广谱抗生素治疗。

经验性抗生素治疗应当遵循以经验预估的病原学、医院耐药率及个体化的需求为基础的原则，提供广泛的覆盖面并根据培养结果进行后续调整。有研究[38]表明：在血压下降1 h内，前半小时使用抗菌药物的尿源性脓毒症患者存活率高于后半小时（存活率分别为82.7%和77.2%），开始使用抗菌药物的时间每延迟1 h患者生存率平均下降7.6%。另外，生物膜感染在尿源性脓毒症中发挥着重要作用，因此对不能排除生物膜感染的患者可依据情况适当增加抗菌药物的剂量以消除生物膜。

关于尿源性脓毒症病原学谱的研究较少，通常将复杂性及医院获得性上尿路感染的细菌谱作为尿源性脓毒症细菌谱的代表，其分布大致为：大肠埃希菌（50%）、变形杆菌（15%）、肠杆菌及克雷伯杆菌（15%）、铜绿假单胞菌（5%）及革兰氏阳性菌（15%）。因此，早期应选用第三代头孢菌素、哌拉西林联合β-内酰胺酶抑制药或氟喹诺酮类药物常规或依据情况增大剂量，或根据情况选用氨基糖苷类或碳青霉烯类药物进行经验治疗。

关于对尿源性脓毒症患者使用抗生素的疗程，欧洲泌尿外科协会指南[40]推荐应用抗生素至退热或易感因素控制或消除后3~5 d。尿路梗阻的外科引流措施和体内异物如导尿管或结石等的清除本身就可能消除症状并使尿源性脓毒症患者得到恢复。这些是尿源性脓毒症治疗策略的关键所在。现阶段主要的外科引流手段包括经皮肾造瘘引流、输尿管内支架管引流及外科手术治疗。脓毒症辅助治疗主要包括皮质激素、活化蛋白C、胰岛素等的使用。关于皮质激素在脓毒症患者中的使用目前尚存争议。

在2012版“拯救脓毒症运动”（surviving sepsis campaign，SSC）指南中推荐应用小剂量氢化可的松治疗对液体复苏和血管活性药物无反应的脓毒性休克患者。关于联合使用人活化蛋白C降低严重脓毒症患者的死亡相关风险目前研究者们也持不同观点，该方法在2012版SSC指南中已不推荐使用。此外，对于血糖控制，最新的2016版指南建议在连续2次血糖高于180 mg/dL时才需持续使用胰岛素降低血糖，血糖控制在180 mg/dL即可，不需严格降至110 mg/dL。

4.2 围手术期处理

尿源性脓毒症病情进展迅速，尤其是梗阻引起的尿源性脓毒症若未能进行及时有效的治疗，易迅速进展为脓毒症休克，危及患者生命。目前泌尿外科医生对尿源性脓毒症的防治虽已比较重视，现有的治疗方案也在一定程度上降低了病死率，但术中、术后尿源性脓毒症仍有发生，能否早期识别和及时处理是患者治愈的关键，因此麻醉医生在整个围手术期的管理中也起着相当重要的作用。麻醉医生术前如能充分评估患者病情及个体化评估患者术后发生脓毒症的危险因素，关注患者术前感染指标及抗生素使用情况，皮肤切开前监督预防性使用抗生素的情况，能够在一定程度上预防围手术期尿源性脓毒症的发生。

另外，麻醉医生在术中应密切关注患者生命体征及手术进展，可及时发现异常并与外科医生沟通，术中如发现脓毒症或脓毒症休克早期表现可及时通过机械通气、液体复苏等支持治疗维持患者术中生命体征平稳；若术中难以维持患者生命体征稳定应及时告知外科医生，建议其尽早结束手术，必要时可行二期手术，以缩短手术时间，或者在术后即进入ICU加强监护；而术后在恢复室对患者生命体征的观察也有助于及时发现异常，一旦发生脓毒症及时处理，可改善患者的预后。

5. 结语

参照2016年国际脓毒症共识会上制定的关于脓毒症诊治的新进展[7]，作者总结了尿源性脓毒症诊治流程，其预防、诊治及围手术期处理须引起临床医生的高度重视。目前关于尿源性脓毒症危险因素的研究多为回顾性研究，近5年相关研究更新较少，且存在研究对象数量偏少、缺乏临床愈合评估及随访等缺陷；针对尿源性脓毒症围手术期治疗及处理的前瞻性临床研究寥寥无几，因此对尿源性脓毒症的诊治及其危险因素等方面亟待进一步的多中心、大规模前瞻性临床研究。

来源：梁霞,邹望远.尿源性脓毒症的研究进展[J].中南大学学报(医学版),2019(04):455-460.