不加铋剂，双联高剂量一线治疗达高Hp根除率

上海交通大学医学院附属仁济医院 陆红

陆红

主任医师，医学博士

博士研究生导师

·   上海市消化疾病研究所副所长

·   卫生部消化内科重点实验室副主任

·   中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组副组长

上世纪80年代末，Unge等报告了质子泵抑制剂（PPI）和阿莫西林二联治疗幽门螺杆菌（Hp）感染的研究结果，然而，即使在不存在阿莫西林耐药的情况下，二联治疗也不能达到理想的Hp根除率，因而大部分人放弃了这一方案。

2015年，我国台湾研究者Yang等使用雷贝拉唑20 mg和阿莫西林750 mg每6小时给药的高剂量对二联方案再次进行了研究，该14天方案获得了95.3%的根除率。然而，我国大陆进行的类似方案疗效不佳，分析其差异，可能是Yang等的研究中对含酸饮食进行了严格控制，使患者维持了较高的胃液pH值。

常规的三联根除方案的疗效由于全球范围不断增长的抗生素耐药率而下降，研究发现加用铋剂可以改善这一状况，并证实这种改善作用对于酸依赖性和酸非依赖性抗生素都有效。

在抗生素耐药率不断上升的现在，二联治疗再次在一线和挽救治疗中受到关注。考虑到上述种种因素，在这一方案基础上加用铋剂是否是更好的选择？笔者团队发表的一项研究或许可以提供重要借鉴。

研究设计

该研究是一项开放、随机的单中心研究，在上海交通大学医学院附属仁济医院进行。研究者2018年1月至11月连续性纳入160例Hp感染初治患者，随机给予14天的艾司奥美拉唑40 mg bid+阿莫西林1 g tid或14天的艾司奥美拉唑40 mg bid+阿莫西林1 g tid+枸橼酸铋钾600 mg（含铋元素220 mg） bid。艾司奥美拉唑和铋剂在餐前30分钟服用，阿莫西林在餐后30分钟服用。

研究的主要终点为治疗后随访6周的Hp根除率。治疗结束后通过问卷调查对不良反应和依从性进行了评估，研究期间还进行了抗生素耐药性测试。

主要结果

分析显示，在160例患者中，145例（90.6%）成功培养出Hp，阿莫西林的Hp耐药率为0，克拉霉素为31.7%，甲硝唑为81.4%，左氧氟沙星为40.7%。治疗组间的抗生素耐药率无显著差异。

二联组基于方案治疗（PP）分析的Hp根除率为96.1%，加用铋剂组则为93.3%（P=0.494）；两组意向治疗（ITT）分析的Hp根除率分别为92.5%和88.8%（P=0.416）。

表 疗效分析

3例患者依从性较差（双联高剂量组1例，加用铋剂组2例），其中2例获得根治（每组1例）。

研究者还分析了影响两组治疗成功的因素。在无铋剂的二联组中，吸烟会降低疗效，吸烟者和非吸烟者的Hp根除率分别为70%（7/10例）和100%（66/66例）。而在加用铋剂组，吸烟与否对根除率无影响，吸烟者和非吸烟者的Hp根除率分别为100%（10/10例）和92.3%（60/65例）。由于未发现阿莫西林耐药，因此抗生素耐药性对研究转归未产生影响。两组疗效都未受到不良反应、性别、合并消化性溃疡、体重指数或饮酒的影响。

研究中发生的不良反应有恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、皮疹等，二联组和加用铋剂组的不良反应发生率分别为7.5%和11.3%（P=0.416）。所有不良反应均为轻中度，二联组和加用铋剂组患者的治疗依从性分别为98.8%和97.5%。

研究解析

就既往国内外进行的研究数据来看，二联方案的Hp根除率结果并不一致，而且很多都低于90%。对于PPI+阿莫西林这个二联方案，目前认为，胃液pH≥6、阿莫西林的剂量和给药间隔、疗程是治疗成功的3个重要因素。在很多地区，传统的PPI不能维持二联方案所需的胃液pH值。

阿莫西林是当前临床广泛应用的β内酰胺类抗生素，耐受性良好，且耐药率罕见。维持阿莫西林的血浆浓度＞最低抑菌浓度（MIC）对于达到高根除率非常重要，这是基于β内酰胺类抗生素是时间依赖性而不是浓度依赖性的特点。

另一方面，研究发现，很多PPI经肝酶CYP2C19代谢，虽然亚洲人群PPI慢代谢者较西方人群更多，为了达到更高的根除率，需要选择高剂量、更少受CYP2C19影响的PPI，本研究使用的艾司奥美拉唑就相对不受CYP2C19代谢的影响。

本项前瞻性研究比较了加或不加铋剂的艾司奥美拉唑+阿莫西林双联高剂量一线治疗Hp感染的疗效，结果显示，两组均达到了较高的Hp根除率，二联组ITT分析的Hp根除率甚至高达96.1%。未加用铋剂的情况下，只有吸烟者的Hp根除率受到影响。可能原因是吸烟会增加胃酸分泌、减少十二指肠和胰腺二碳酸盐分泌。

研究结果提示，吸烟对抑酸的影响可能通过加用铋剂克服。然而，在高度酸抑制情况下铋剂作用的下降也是需要考虑的问题。一般认为，铋剂中的活性杀菌成分为氢氧化铋，胃酸pH较高可能会抑制铋剂的活化。体外研究显示，铋剂会增加生长依赖性抗生素（如阿莫西林）的疗效，从而抑制H+进入细菌而升高Hp细菌内的pH值。在酸抑制较差的患者中（如吸烟者），铋剂可能更易转化为氢氧化铋产生额外杀菌作用。本研究发现，至少在酸抑制充分的患者中，铋剂未能对疗效产生显著的增益。

铋是一种稳定的金属元素，有机铋可在酸性环境下在胃黏膜表面形成不溶性保护膜，溶解性很低，Hp疗程一般为1~2周，治疗周期短，不良反应比较少见。然而，当PPI抑制胃酸分泌，升高胃液pH值后，铋剂吸收有可能增加。铋剂的常见不良反应包括口腔黏膜色素沉着、腹痛、腹泻、黑便和厌食、恶心/呕吐、口腔金属味、便秘等胃肠道系统不良反应，也可能有头晕、头痛、乏力等神经系统不良反应，以及皮疹、瘙痒、肝功能异常等其他不良反应。虽然大多数不良反应轻微、短暂、具有可逆性，但仍给很多医生和患者带来困扰。

本研究证实，在中国人群中，未加用铋剂的二联2周方案能够良好耐受且Hp根除率很高、不良反应低，同时也避免了使用耐药率较高的抗生素。加用铋剂可能在吸烟者中克服吸烟对疗效的影响，但总体上获益有限。二联经验治疗可作为高抗生素耐药地区达到高Hp根除率的一线备选方案。

参考文献：

1、Lou Yu et al. High-dose PPI-amoxicillin dual therapy with or without bismuth for first-line Helicobacter pylori therapy: A randomized trial Helicobacter. 2019;24:e12596. 

2、Yang JC, Lin CJ, Wang HL, et al. High‐dose dual therapy is superior to standard first‐line or rescue therapy for Helicobacter pylori infec‐ tion. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(895–905):e5

3、刘芳勋等. 铋剂在幽门螺杆菌根除中的不良反应及预防. 临床药物治疗杂志 2014;12(5):59-62.