宋志强 博士、主任医师、副教授、硕士生导师 北京大学第三医院消化科医疗副主任 · 先后就读/工作于上海医科大学、北京协和医院、北京大学第三医院 · 幽门螺杆菌感染及相关疾病、功能性胃肠病、小肠疾病及内镜等 · 主持/参与国家级/省部级课题10余项，发表各类文章50余篇，其中SCI文章20余篇，国内专利4项，多次在国际会议上荣获Young Investigator Award · 北京市消化病学分会委员兼秘书、中华医学会消化病学分会青年委员会委员、中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组委员兼秘书等 幽门螺杆菌（Hp）感染是一种在全球流行的感染性疾病，我国Hp感染率较高，约达整个人群的40%~60%。Hp感染是慢性胃炎、消化道溃疡发生的主要病因，并与胃癌的发生密切相关，尽早根治Hp是国内外的共识。 抗生素耐药性不断升高导致Hp感染的根治越来越困难，尤其是在中国，克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的原发耐药率已显著升高。在Masschtrict V共识意见中，经典铋剂四联方案和伴同方案被推荐用于克拉霉素高耐药地区的一线根除治疗，但由于四环素在临床上难以获得以及克拉霉素和甲硝唑双耐药率高于15%，这两个方案并不适合中国Hp感染患者。三联加铋剂方案是最新中国Hp感染诊治指南推荐使用的根除方案。相关研究显示，尽管克拉霉素的耐药率已经明显升高，但加用铋剂后，可以在一定程度上克服其耐药，取得较为满意的根除疗效。 近来，一种由质子泵抑制剂（PPI）和阿莫西林组成的双联高剂量、疗程14天方案由于高根治率而受到关注。这种方案组成简单，有助于提高依从性，更重要的是，其中的阿莫西林在全球耐药率很低。近期，笔者所在的北京大学第三医院周丽雅教授团队在2019年美国消化疾病周（DDW）发表了一项研究，比较了艾司奥美拉唑/阿莫西林双联高剂量14天方案与三联加铋剂方案的疗效和安全性，为双联高剂量方案提供了前瞻性、随机、对照临床试验证据。 研究方案设计 该研究是一项随机平行对照研究，于2017年10月至2018年11月纳入在北京大学第三医院就诊的760例成人Hp感染患者，患者既往未曾接受Hp根除治疗，年龄在18~70岁之间。 将患者以1∶1随机分配给予双联高剂量方案（艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，qid）和铋剂+三联方案（艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林1000 mg+克拉霉素500 mg+枸橼酸铋钾220 mg，bid），治疗14天。 研究中进行抗生素敏感性测试和CYP2C19基因型分析。完成治疗后8周通过尿素呼气测试评价Hp根除率。 主要结果 研究显示，双联高剂量组意向治疗（ITT）和基于方案（PP）分析的Hp根除率均显著高于铋剂+三联方案组（分别为87.1%对80.5%，P=0.014；92.4%对87.8%，P=0.039）。 抗生素耐药率分别为：阿莫西林3.1%、克拉霉素33.4%、甲硝唑58.5%、左氧氟沙星32.5%、四环素4.6%。双联高剂量组不良反应发生率更低（17.6%对25.5%，P=0.008），并有更好的治疗依从性（96.3%对92.3%，P=0.019）。两组的CYP2C19基因型无显著差异。 研究解析 十几年来，不断升高的抗生素耐药率是一线Hp根除失败的重要原因，尤其是克拉霉素耐药或克拉霉素/甲硝唑双重耐药。一些新的治疗方案如序贯治疗、伴同方案、杂合方案等取得了较高的根除率。不过，这些方案都包括一种PPI和多种抗生素，其潜在不良反应较大。 目前在全球，阿莫西林的耐药率仍旧很低。30年前，Unge等首次报道了使用双联方案根除Hp感染，其后众多学者尝试不同PPI和阿莫西林的剂量、频率及用药方法，但并未得到一致满意的根除疗效。Zullo等证实，由艾司奥美拉唑40 mg bid和阿莫西林1 g bid组成的双联高剂量10天方案是有效且安全的，但根除率未达到90%。 近年，随着对PPI和阿莫西林的药代动力学、药效学、药物基因组学等参数以及Hp菌株耐药和生长特点的深入了解，逐渐阐明了双联方案的杀菌机制，尤其是当PPI和阿莫西林每天4次服用时，能够稳定地取得较好的根除疗效。因此，双联方案根治Hp成功的要素除了高剂量，高频率也非常重要。 首先，Hp菌株长期以来对阿莫西林保持敏感，无论是原发性耐药，还是继发性耐药，均很少发生。这主要是因为青霉素结合蛋白相关基因需要多个位点同时突变才能导致较为明显的耐药性产生。 其次，阿莫西林在血浆中半衰期较短，属于时间依赖性抗生素，其杀菌效果取决于血药浓度高于最小抑菌浓度的时间百分比。同样的剂量分为4次使用，就会比常规两次使用获得更久的时间百分比，从而得到更好的杀菌效果。 再次，阿莫西林是pH值依赖的，也就是说只有很好地抑制胃酸，才能使得阿莫西林在胃内不被胃酸破坏，从而提高生物利用度和血药浓度，继而提高根除疗效。 此外，PPI对胃酸的抑制作用受到人体CYP2C19基因多态性的影响，相应的基因发生点突变会造成不同的代谢类型，产生明显胃酸抑制效果的差别。而当PPI每天4次服用时，无论是快代谢、中代谢或慢代谢型，均可获得充分稳定的胃酸抑制效果。 本研究通过大样本量双联方案根除治疗证实，在抗生素高耐药地区，14天艾司奥美拉唑（20 mg qid）和阿莫西林（750 mg qid）双联方案在Hp感染初治患者中，取得了满意的根除率，根除疗效不受CYP2C19基因多态性的影响。不仅达成了非劣效，进一步说明双联方案优于三联加铋剂方案，达成了优效。而且双联方案具有更好的安全性和依从性。由于克拉霉素耐药率明显升高，尽管联合使用铋剂，本研究中三联加铋剂方案的根除疗效难以令人满意。 本研究证实，双联方案是未来非常具有推荐价值的根除方案，而且不像克拉霉素/左氧氟沙星那样，容易受到地区、人群、既往服药史的影响。双联方案的应用将有助于避免抗生素的不合理使用，减缓日益严峻的耐药形势。从理论上讲，减少抗生素使用的种类，更有利于减少Hp感染根除治疗可能带来的不利影响，如肠道菌群失调、其他细菌继发耐药以及对机体代谢的影响等。因此，这一研究证据对中国Hp感染的根治具有重要借鉴意义。 该研究的主要研究者是北京大学第三医院周丽雅教授。中华医学会消化病学分会副主任委员，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组长。在幽门螺杆菌临床诊断和治疗方面具有丰富的经验。近年在幽门螺杆菌根除治疗方案方面做了很多开拓性工作，填补了众多国内外研究的空白。 参考文献： 1、Angelo Zullo 2015：High-dose esomeprazole and amoxicillin dual therapy for first-line Helicobacter pylori eradication: a proof of concept study 2、DDW2019 zhiqiang song：The efficacy of fourteen-days esomeprazole and amoxicillin Containing high dose dual therapy in the treatment of First-line anti-h. Pylori therapy: A prospective randomized Trial. |
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