幽门螺杆菌(Hp)是一种革兰氏阴性螺旋状细菌,我国感染率为 40%~60%,属于高感染率国家。Hp 感染与许多上消化道疾病如萎缩性胃炎、消化性溃疡相关,有证据显示感染 Hp 的患者更容易发展为胃癌和粘膜相关淋巴样淋巴瘤(MALT) [1],根除 Hp 可预防这些疾病,阻止其进展。 以往根除 Hp 感染首先推荐铋剂四联疗法,即铋剂 + 质子泵抑制剂(PPI) + 两种抗生素 [2]。但近年来,克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等抗菌药物耐药率的增加导致推荐方案疗效下降 [3],而四联方案也因为药物种类多、不良反应增加而降低了患者依从性,Hp 根除率从原来的 80~95%,下滑到目前的 60~80% 左右。因此,2022 版 Hp 感染治疗指南给出了新的推荐意见 [4]。 是否应将「铋剂四联方案」作为 Hp 感染初次和再次根除治疗方案? 推荐意见:建议在 Hp 感染初次和再次根除治疗中使用铋剂四联方案,疗程为 14 d(强推荐,中等质量)。除了 PPI 和铋剂,推荐抗生素组合如下(强推荐,中等质量)。 铋剂四联方案中推荐的抗生素组合 图源:参考文献 [4] 注:上述铋剂四联方案中,标准剂量质子泵抑制剂包括奥美拉唑 20 mg、艾司奥美拉唑 20 mg、雷贝拉唑 10 mg、兰索拉唑 30 mg、泮托拉唑 40 mg、艾普拉唑 5 mg,餐前 0.5 h 口服。铋剂中不同药物的用法略有区别,如枸橼酸铋钾 220 mg、2 次/d ,餐前 0.5 h 口服。推荐疗程为 14 d。 多个随机对照研究(RCT)表明,相对于三联方案,铋剂四联方案可提高 Hp 感染根除率,虽然会增加某些不良反应,但均非严重的不良反应。因此,铋剂四联方案的获益大于风险。 Hp 感染初次和再次根除治疗应推荐「高剂量双联方案」还是「铋剂四联方案」? 推荐意见:铋剂四联方案和高剂量双联方案均可用于 Hp 感染初次和再次根除治疗(弱推荐,低质量)。 高剂量双联方案指含双倍剂量 PPI 和每日 ≥ 3 g(分 3 次或以上给药)阿莫西林的方案,疗程为 14 天。 高剂量双联方案的作用机制:阿莫西林是一种时间依赖性抗生素,对 Hp 耐药少或者罕见;同时抗菌活性高度依赖于 pH,胃内的 pH 值越高,阿莫西林的作用越稳定,抑菌作用越强。因此 PPI 的抑酸作用是二联疗法的基石,而当需提高胃内 pH 至 6~8 时,大剂量 PPI 优于小剂量,多次用药优于单次用药 [5]。所以提高阿莫西林和 PPI 的给药频次及剂量可以增强 Hp 根除率。 土耳其 [6] 和中国 [7-9] 的 4 项 RCT 直接比较了铋剂四联方案与高剂量双联方案的根除效果,与铋剂四联方案相比,高剂量双联方案的根除率和不良反应发生率无明显优势,差异均无统计学意义(均 P>0.05)。因此新版指南根据这些结论,给出「弱推荐,低质量」的推荐建议。 改良高剂量双联方案与含铋剂四联疗法的根除率比较 图源:参考文献 [9] 但 Gao CP 等发表的 Meta 分析提示 [10],高剂量双联方案即阿莫西林(每日 ≥ 2 g) + PPI 均每日服用超过 2 次,与既往的指南推荐方案相比,疗效和依从性相当(83.2% vs 85.3%、94.3% vs 93.5%),且患者不良反应更低(12.9% vs 28.0%)。 大剂量双联疗法与含铋剂四联疗法的 Hp 根除率比较 图源:参考文献 [10] 最新发表的一项 Meta 分析发现 [11],对于亚洲人群,高剂量双联方案(阿莫西林 750 mg/次 + 标准剂量 PPI,4 次/日)的 Hp 根除率在初次治疗中超过既往指南推荐方案(p = 0.02),补救治疗效果与依从性没有差异,而不良反应发生率显著低于以往推荐方案(p<0.01)。 且国内的一项研究发现高剂量双联方案对于老年/合并基础疾病患者(平均年龄 69 岁),同样安全有效,依从性好、副反应少(不良反应发生率 11%)[12]。 鉴于更多的临床研究提示高剂量双联方案具有高安全性、高有效性、高依从性、低成本的特点,同时新版指南也推荐其用于 Hp 根除的一线治疗,临床根除 Hp 选择高剂量双联方案也是不错的选择。 在 Hp 感染者中,相对于含 PPI 的铋剂四联方案,是否推荐含钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的铋剂四联方案? 推荐意见:对于含 PPI 的铋剂四联方案和含 P-CAB 的铋剂四联方案,均被推荐作为 Hp 感染初次和再次根除治疗方案(弱推荐,低质量)。 3 项分别来自我国 [13, 14] 和韩国 [15] 的 RCT,比较了 14 d 含标准剂量 PPI 和含 P-CAB 的铋剂四联方案,结果发现根除率及不良反应发生率差异均无统计学意义。 P-CAB 与 PPI 治疗 4 周后,Hp 根除率的比较 图源:参考文献 [14] 伏诺拉生作为我国上市的首款 P-CAB,具有抑酸强、起效快、作用久、不受餐食影响等优势,可有效提高酸相关抗生素(阿莫西林、克拉霉素等)的杀菌能力进而提高 Hp 根除率;治疗 Hp 感染的用法为 20 mg、2 次/d。日本的研究显示,「伏诺拉生 + 阿莫西林」双联治疗对 Hp 的根除率与「伏诺拉生 + 阿莫西林 + 克拉霉素」三联治疗的疗效类似,符合研究方案(PP)分析根除率达 94.4%,意向性(ITT)分析为 92.9% [16]。 目前伏诺拉生已经在日本应用于一线、二线根除 Hp 治疗,因此,对于 PPI 不耐受或快代谢型患者,可考虑使用 P-CAB 替代 PPI 进行 Hp 感染的根除治疗;但未来还需要在我国开展多中心临床研究来验证其有效性和安全性。 小结 对于 Hp 感染患者,新版指南推荐铋剂四联方案和高剂量双联方案均可作为首选方案。此外,含新型 P-CAB 抑酸剂的二联或四联治疗方案也表现出很高的有效性和安全性。目前,还需要大样本、多中心的前瞻性研究进一步对其有效性进行验证。 |
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