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这几年，Meta分析已经成为国内外医学研究的重要论文粮仓。大量论文发表在各个层次的医学期刊上。但是，不要觉得Meta分析是灌水文。虽然我们随便都可以发，但是好的Meta分析的确为循证医学的发展做出了杰出贡献。四大顶级医学期刊，新英格兰医学杂志（NJEM）、柳叶刀杂志(The Lancet)、美国医学会杂志(JAMA)、英国医学会杂志(BMJ)几乎每期都有Meta分析杂志出炉。可惜，纵观顶级杂志的作者，Meta分析是中国人写的少之又少。 2019年8月12日，四川大学华西医院Fang Fang团队联合成都大学实现了重磅突破，他们在BMJ杂志发表了一篇Meta分析，揭秘维生素D到底能否降低人群死亡率。 本篇论文的精彩解读，已经发布在本号中，有兴趣可以点击阅读： 又一实锤！川大华西医院团队在BMJ 杂志发表颠覆性论文：老年人服用维生素D其实并没有什么用 现在，郑老师跟大家分享这篇文章，帮大家回答一个问题：为什么华西医院能够在BMJ发表meta分析论文，有什么值得我们学习的？ 一、为什么选择维生素D作为meta分析的主题 作者提及，一般认为，维生素D有利于骨骼肌肉的健康，从而可以延年益寿，比如说老年人补充维生素D可以预防骨质疏松症，对身体有好处。相关的的队列研究证明低维生素D与高死亡率相关，之前的meta分析 也证明维生素D对降低死亡率有一定的作用。但是最近一些研究表明维生素D 对健康没有什么帮助。 2017年，天津医院赵嘉国和曾宪铁团队论文在JAMA发表颠覆性的论文，使用钙剂、维生素D并没有明显降低髋关节骨折发生率。 2019年3月“新英格兰医学杂志”一篇随机对照研究发现，维生素D不能有效预防癌症的发生。 2019年8月，”新英格兰医学杂志”一篇大样本RCT研究表明，维生素D不能有效预防糖尿病发生。 现在你应该明白作者为什么选择维生素D作为主题了吧？ 郑老师：我们可以看出维生素D作为生活中常见的一类保健品，确存在着一定的争议！在这里我要强调的是，为什么这篇文章能发表在BMJ杂志，是因为两者的关系存在着争议！针对争议的话题开展meta分析是高分论文的重要前提！同时不少有争议的论文，发表在2019年新英格兰医学杂志，因此，跟进最新的研究结果开展meta分析，也是高分论文的重要保证！ 二. 作者如何开展Meta分析的？ 为了证明维生素D与死亡率的关系，作者做了哪些工作，值得我们学习呢？ 作者采用了一系列细致的方法开展研究，过程包括Protocol and guidance、Inclusion criteria、Exclusion criteria、Outcomes、Search strategy、Study selection、Data collection process、Assessment of risk of bias and quality of evidence、Data synthesis、Trial sequential analysis、Subgroup analyses等过程和技术。 这些细节包括 1.作者按照meta分析报告规范PRISMA来写，并且撰写了研究方案并进行了注册，这两步都是高分Meta分析的必要步骤，好的meta分析建议像临床试验一样进行注册，并最好撰写protocol。由于Protocol颇费精力，一般我们中国人写meta分析很难在这块投入时间.岂不知，如果你的Protocol在类似于Cochrane 发表，就是高分meta分析的保证。 2.作者非常清晰地列出了那些文献的纳入排除标准，各有一段文字来描述。 3.作者非常明确定义了结局（OUTCOME），单独一段文字进行描述。同时描述了主要结局指标和次要结局指标。郑老师认为，现在一般建议meta分析与临床试验一样，同时纳入主要结局指标和次要结局指标，这样论文深度会高很多。 4.作者数据搜索Medline (Ovid), Embase (Ovid),the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL),ClinicalTrials.gov and theWorldHealth OrganizationInternational Clinical TrialsRegistry Platform 。这样保证阳性结果而且纳入没有发表的阴性结果，尽量减少发表偏倚。郑老师认为，现在临床试验的meta分析，一定要注意搜索相关阴性的结果，这样更受欢迎。 5.论文的筛选是2个研究人员背靠背完成. 6.研究人员同样对论文偏倚和质量进行了评估，采用了CochraneCollaboration risk of bias tool 和GRADE 方法。 7.统计方法方面，采用RevMan和R语言基本分析手段非常常规，计算OR值，和可信区间，进行异质性评估，来判断选择固定效应模型还是随机效应模型 8.统计学方法方面，作者进一步纳入一种trialsequential analysis分析方法，来判断数据是否拥有足够的检验效能支持本研究。这一方法其实就是论证样本量和检验效能，从而论证结果是否具有较低的假阴性结果。 9.当然，基本上meta分析都有亚组分析，所以作者又开展了交互效应和亚组分析。从不同维生素D的剂量，维生素D的类型、年龄、服药频次的角度，来看看分别看维生素D的作用。 10.敏感性分析。作者敏感性分析的动作也很多。排除了高偏倚论文、排除假试验研究和整群研究、排除了样本量最大的临床试验、排除了随访期不到一年的研究、增加同时服用钙的临床试验等。通过上述的敏感性分析，探讨结果的稳定性和可靠性。 郑老师：作者也没有采用最近热门的网状meta分析、贝叶斯meta分析，采用分析手段比较常规，但是作者做的很多细节是我们单枪匹马无法实现的，包括提供Protocol，包括2人背靠背的文献阅读和筛选（并且在论文中指名道姓），筛选出不仅阳性结果，而且包括阴性结果；开展meta分析检验效能探讨，进行详实具体的亚组分析和敏感性分析。这些措施都是高分论文的重要组成部分，我们能做到几点呢？ 三. 主要结果 1. 作者做得比较辛苦，从15000多篇论文最终579篇论文进行全文阅读，最终得到52论文纳入meta分析。 2. 总体上，相比对照组，补充维生素D的老年人总体死亡率并没有降低（RR=0.98，95%CI 0.95-1.02，P=0.36），维生素D 无益。 3. 次要结局方面，维生素D可以降低癌症死亡率16%（RR=0.84,P=0.006） 第一，文献筛选过程及过程图（这个最基本） 第二，论文偏倚分析（在附件） 第三，结果包括主要指标和次要指标的分析 第四，亚组分析和交互效应，结合meta回归进一步分析，有助于文章的深度和广度。 第四、其它的分析，比如敏感性分析、小样本影响分析、trial sequential analysis等（在附件） 四. 最后的结论 Vitamin D supplementation alone was not associatedwith all cause mortality in adults compared withplacebo or no treatment. Vitamin D supplementationreducedthe risk of cancer death by 16%. Additionallarge clinical studies are needed to determine whethervitamin D3 supplementation is associated with lowerall cause mortality. 五. 郑老师闲来闲语 1.为什么华西这篇论文可以发表? 我认为原因包括如下几个部分： 1）华西医学院建有我国最大的循证医学中心：中国循证医学中心 2）维生素D主题，结果矛盾，争议。别小看维生素D的主题，2017年，天津医院学者者JAMA刊发Meta分析，常规补钙或维生素D不能预防骨折，也就是因为主题的争议性。 3）紧跟最近RCT研究进展。当前RCT研究越做越规范，越做越可靠，只要meta分析能紧跟最新、最权威的RCT结果开展，高分论文跑不掉。 4）研究规范、细致，全面、这一点我们在方法和结果都感受得到，许多小技术、小技巧是值得我们学习的。 2.我们有高分Meta分析的机会吗？ 当然有，但是，我们必须摒弃小农思想！ Meta分析不是单兵作战、Mmeta分析不是为了灌水、发表论文、拿奖金，Meta分析是为了解决临床询证问题！ 我们需要文献专家、临床专家、统计学专家联合开展，我们需要科学设计，撰写protoco，需要全面广泛获得文献、认真、细致筛选文献、利用统计技术解剖分析文献，最后按照meta分析报告规范PRISMA来撰写报告 如此，高分meta分析不再是梦！我们都有机会发表顶级论文，拿到百万奖金（郑老师学校貌似这么奖励的！） 最后，恭喜华西医学院和成都大学团队！ 感谢你们你们再次为我们贡献了一篇由中国人撰写的，值得我们骄傲、值得我们学习、meta分析学习模板 最后为了方便大家学习，我们列出本文提及的4篇参考文献，2篇是顶级期刊维生素D的meta分析，另外是，新英格兰医学杂志发表的维生素D两篇RCT论文。有兴趣可以可以进一步学习。只要关注公众号，发送关键词“维生素”，即可获得文献下载地址。 2.Jia-Guo Zhao,et al. Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA.2017,318:2466-2482. 3.Yu Zhang,Fang Fang,Jingjing Tang, et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis.BMJ 2019;366:l4673 4.Anastassios G. Pittas, et al. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 381:520-530 更多精品文章阅读： 1.又一实锤！川大华西医院团队在BMJ 杂志发表颠覆性论文：老年人服用维生素D其实并没有什么用 5.除了Sci-Hub，还有什么好的免费文献下载网站？请收藏和转发分享 诸位，本公众号现在已经形成包括“样本量估算方法”、“医学研究进展”、“论文的统计表达方法”、“统计视频”（R、医学统计学、妙趣统计学）、“科研工具合集”、“如何分析真实世界临床研究数据”等系列，有兴趣同仁们可以关注。 |
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