降糖药物，如何选用？

昵称P2u81 2019-12-10

展开全文

来源：医学之声作者：高丽丽

降糖药物，如何选用？

降糖药物可分为口服类和注射类，注射类有胰岛素和胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，口服降糖药物有双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类（TZDs）、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。那么，各类降糖药物有什么特点与区别？使用时需注意什么呢？这篇文章带您了解下。

一．注射类降糖药物

⑴胰岛素

2型糖尿病者在改善生活方式和非胰岛素降糖药物联合治疗的基础上，血糖仍未达标时需尽早（3个月）开始胰岛素治疗。对HbA_1C≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L同时伴明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病者，可考虑实施短期（2周-3个月）胰岛素强化治疗。胰岛素治疗过程中需严密监测血糖，避免低血糖发生。血糖控制达标后，需根据胰岛功能及体重变化等及时调整治疗方案。

注意：使用胰岛素与非椎体骨折风险升高有关。注射胰岛素后出现低血糖的风险较高，且使用胰岛素的糖尿病者往往病程比较长，并发多种慢性并发症，这些都与糖尿病者的跌倒和骨折风险有关。

⑵GLP-1受体激动剂

与磺脲类、TZDs、甘精胰岛素相比，GLP-1受体激动剂有更强或相当的降HbA_1C的能力，但是其降体重效果明显优于其他降糖药物。

药物

药理特点

注意事项

GLP-1受体激动剂

①大血管并发症：利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂被证实对心脑血管系统的安全性，不增加心衰住院风险，而利拉鲁肽更可使主要血管终点事件风险、心血管死亡风险显著降低。

②微血管并发症：利拉鲁肽显著降低肾脏不良事件（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险。但不推荐用于eGFR<30ml·min^-1·(1.73m²)^-1者。

①糖尿病性下肢动脉粥样硬化病变，避免使用SGLT-2抑制剂。

②慎用于炎症性肠病或胃轻瘫者的胃肠道不适（可延缓胃排空，可能加重严重胃肠道疾病）。

二．口服类降糖药物

⑴二甲双胍

二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物，若耐受且无禁忌，可长期使用。二甲双胍单药可使HbA_1C下降1.0-1.5%，在新诊断糖尿病中也可使HbA_1C下降1.8%，其有利于预防中青年或超重的糖耐量受损者发展成为2型糖尿病者。

药物

药理特点

注意事项

二甲双胍

①大血管并发症：二甲双胍有明确的心血管保护作用，可显著降低肥胖的2型糖尿病者全因死亡和心梗风险。

②微血管并发症：二甲双胍对微血管保护的直接证据依据尚不足。二甲双胍禁用于eGFR<45ml·min^-1·(1.73m²)^-1者。

③病情稳定的CHF者，若eGFR＞30ml·min^-1·(1.73m²)^-1可使用二甲双胍，CHF病情不稳定或因CHF住院者应避免使用二甲双胍。

④可轻度减轻体重、降低FFA、改善血脂（降TG、LDL-C、TC，HDL-C改变不明显），对胃肠、乳腺恶性肿瘤发生及发展有抑制作用，并延缓老年痴呆症发生等，可减少超重或肥胖2型糖尿病者心血管事件和死亡。

①长期使用有可能会致维生素B12缺乏，使用二甲双胍治疗的糖尿病者，尤其是伴有贫血或周围神经病变者，需定期监测维生素B12水平，若缺乏应适当补充维生素B12。二甲双胍禁用于维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

②碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响。此外，向血管内注射含碘对比剂或碘化造影剂可能诱发急性肾损害或致肾功能衰竭，引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险，需注意。

⑵α糖苷酶抑制剂

α糖苷酶抑制剂适于以碳水化合物为主且餐后血糖升高者，其可显著降低糖耐量受损者发生2型糖尿病发生危险，阿卡波糖是国内唯一说明书中标明有糖尿病前期服用适应证的降糖药物。

药物

药理特点

注意事项

α糖苷酶抑制剂

①大血管并发症：阿卡波糖可显著降低糖尿病前期和2型糖尿病者心血管事件风险，其对心衰风险也有改善。

②微血管并发症：α糖苷酶抑制剂对微血管保护的直接证据依据尚不足。阿卡波糖可用于eGFR≥30ml·min^-1·(1.73m²)^-1者，当eGFR<30ml·min^-1·(1.73m²)^-1时禁用。

③可减轻体重或对体重中性作用、降脂、防止颈动脉内膜中层厚度形成及延缓冠心病发生等。

①若出现低血糖需使用葡萄糖或蜂蜜，而蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。

②与消化酶类制剂（含淀粉酶、胰酶等分解糖类的）合用可能影响α糖苷酶抑制剂的疗效。

⑶磺酰脲类

磺酰脲类包括半衰期较短的短效制剂（如格列吡嗪、格列喹酮）和半衰期较长的中长效制剂（如普通剂型的格列美脲、格列本脲、格列齐特，及改良剂型的格列吡嗪控释片、格列吡嗪缓释片和格列齐特缓释片）。餐后高血糖的糖尿病者可选用磺酰脲类短效制剂；空腹高血糖，或空腹高血糖+餐后高血糖的糖尿病者可选用磺酰脲类中、长效制剂。其低血糖的风险大且可致体重增加。

药物

药理特点

注意事项

磺酰脲类

①通过促进胰岛β细胞释放胰岛素降低血糖，降糖效果较强，与药物有剂量相关效应，也受胰岛β细胞功能的影响，在β细胞功能殆尽时会有继发性药物失效。

②可降糖、降尿酸（促进尿酸的排出），其使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关。格列本脲的低血糖风险最大，不宜用于老年者。

①对骨折一般呈现中性或有益的效果，需注意磺脲类使用后的低血糖对跌倒和骨折的影响，尤其与噻唑烷二酮类（TZDs）合用时，骨折风险高于二甲双胍加DPP-4抑制剂等其他联合用药。

②服药剂量与饮食量不匹配，可致低血糖甚至严重低血糖昏迷。

③磺脲类主要经CYP2C9代谢，CYP2C9抑制剂如氟康唑、胺碘酮等，可能会减慢其代谢而增加低血糖风险。克拉霉素可抑制肠道P-糖蛋白（P-gp）而提高格列本脲的血药峰浓度（Cmax），而增加低血糖风险。

④对磺胺类药物有过敏史者，禁用或慎用磺酰脲类，因磺酰脲类与磺胺类有相同的基团-对氨基苯磺酰胺基。

⑷格列奈类

格列奈类为非磺酰脲类短效胰岛素促泌剂，在相同降糖效力下，格列奈类低血糖的风险和程度较磺酰脲类低，但可增加体重。

药物

药理特点

注意事项

格列奈类

①通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，餐后高血糖的糖尿病者可选用。其起效快、半衰期较短，需餐前服用。

②可保护β细胞功能，调节脂质代谢障碍，有抗动脉硬化、抗氧化应激等作用。

③瑞格列奈有半磺脲结构，为早相促泌但仍有拖尾，米格列奈为早相促泌，更类似胰岛素分泌的生理模式，低血糖的风险相对较低。

氯吡格雷的代谢物是CYP2C8时间依赖性的强抑制剂，可显著减慢瑞格列奈的代谢，致其血药浓度升高而增加低血糖风险。吉非罗齐及其代谢物能显著抑制瑞格列奈经CYP2C8的代谢，使其血药浓度升高，显著增加严重低血糖风险。

⑸噻唑烷二酮类（TZDs）

可增加胰岛素敏感性，有延缓糖尿病进程和较长时间稳定血糖的临床疗效，但可致体重增加及水肿。

药物

药理特点

注意事项

噻唑烷二酮类（TZDs）

①可降糖，并改善脂质代谢紊乱（降低FFA、TG、LDL）等。

②有中性心血管效应，但其可引起水钠潴留和血容量扩张，诱发或加重心力衰竭。

①可加重骨质疏松（骨折）的风险，使骨折发生率升高。

②CYP2C8抑制剂吉非罗齐、氯吡格雷等，能显著减慢TZDs代谢，升高其血药浓度。

⑹DPP-4抑制剂

通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高，GLP-1通过血糖依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素而发挥降低血糖的作用，降糖疗效略弱于GLP-1受体激动剂。单独使用不增加低血糖风险，对体重影响小。

药物

药理特点

注意事项

DPP-4抑制剂

①可延缓胃排空和通过中枢性食欲抑制来减少进食量，甚至对伴有轻度认知障碍的老年者有较多获益，可能还有如改善胰岛β细胞功能、促进伤口愈合、减少骨折风险的作用。

②对骨折的影响偏向于中性。

①沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭的发生风险。

②沙格列汀与CYP3A4/5强抑制剂酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈法唑酮、泰利霉素等合用时，能显著升高前者的血药浓度，合用时沙格列汀的日剂量不超过2.5mg。

⑺SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂降糖效果与二甲双胍相当，优于磺脲类药物及DPP-4抑制剂，降低HbA_1C达0.5-1.0%。

药物

药理特点

注意事项

SGLT-2抑制剂

①大血管并发症：SGLT-2抑制剂有明确的心血管保护作用。伴心血管疾病的糖尿病者使用SGLT-2抑制剂可显著降低主要复合心血管事件终点发生率、全因死亡率和心衰住院风险。合并有心血管疾病或高危/极高危心血管风险的2型糖尿病者，可考虑SGLT-2抑制剂作为起始治疗的首选药物。合并充血性心力衰竭（CHF）或有CHF高风险的2型糖尿病者，也建议首选SGLT-2抑制剂。

②微血管并发症：SGLT-2抑制剂可使肾脏复合终点（包括进展至大量蛋白尿、肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡）风险显著下降。合并慢性肾脏病的2型糖尿病者，无论是否伴有心血管疾病，可考虑使用SGLT-2抑制剂。

③可增加水钠排出、减轻体重、减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小）、降低收缩压（SBP）、降尿酸水平、减少尿蛋白排泄及降低TG等。

①常见泌尿生殖道感染，罕见会阴部坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）、糖尿病酮症酸中毒（DKA）。其他有初用药时直立性低血压、脱水，卡格列净的骨折风险、足趾截肢风险及急性肾损伤风险，达格列净的急性肾损伤风险。

②利福平通过诱导UGT而加快卡格列净的代谢，需谨慎合用。

注：极高危心血管风险：合并有明确的心血管或者其他靶器官损伤（蛋白尿，肾功能受损eGFR≥30ml·min^-1·(1.73 m²)^-1，左心室肥厚，或糖尿病视网膜病变），或合并有3个或以上心血管危险因素（包括高龄、高血压、血脂异常、吸烟、肥胖）。高危心血管风险：病程≥10年，不合并靶器官损伤，但合并任何一项其他心血管危险因素。

三．降糖药物的比较

双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂单独使用不会引发低血糖，各类药物之间联用也不会发生严重低血糖。降糖药物减轻体重的作用由强到弱依次为GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂，其他降糖药物有增加体重的可能性。SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂（利格列汀、沙格列汀）、格列喹酮可能有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用，即有肾脏获益。噻唑烷二酮类（TZDs）、沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰发生风险，应尽量避免在合并心衰的2型糖尿病者中使用。

参考文献：

1、2型糖尿病基层诊疗指南(实践版·2019)[J].中华全科医师杂志,2019,18(9):810-817

2、国家标准化代谢性疾病管理中心建设规范及管理指南[J].中华内分泌代谢杂志,2019,35(11):907-926

3、糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2019,35(7):535-547

4、GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志,2018,26(5):353-359

5、中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-634

6、二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）[J].中国糖尿病杂志,2019,27(3):161-168

7、中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志,2019,11(1):15-28

8、心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识[J].中华内科杂志,2014,53(10):834-836

9、钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:524

10、李俊.临床药理学[M].北京:人民卫生出版社,2008:313-316

11、母义明等.临床药物治疗学-内分泌代谢疾病[M].北京:人民卫生出版社,2016:54-76