|
CK注：以往ADA标准全文译文： CK注：2022标准已有内容： CK注：本章节是2022版本ADA糖尿病标准更新最受关注的部分；关键在于降糖药物路径选择中的二甲双胍的地位以及具有心肾获益的SGLT2i和GLP1RA的地位问题。其实，在部分合并ASCVD/DKD患者中，基于多因素的考虑，二甲双胍的地位最终会下降。医学还是稳健的，希望别再出现类似于阿司匹林用于心血管一级预防被拓展人群范围应用数十年，钱花了，但性价比全无的事情。另一个有意思的事情是，这些药物逐年“偷偷上位”，但没有哪个药敢于大规模直接单挑二甲双胍，至少现在没有，估计未来也够呛。
指南共识 l 2022 l ADA糖尿病标准 成人2型糖尿病 血糖治疗的药物途径 编译：陈康
推荐ADA/EASD共识报告“2型糖尿病高血糖症的管理,2018”和2019年的更新(43,44)推荐以患者为中心的方法来选择适当的降糖药物治疗。这包括对疗效和关键患者因素的考虑:
9.2 选择2型糖尿病患者降糖治疗时 应考虑的药物特异性和患者因素
（本表译自：医脉通） 改善健康的生活方式(参见第5部分“促进行为改变和健康以改善健康结局”)https:///10.2337/dc22-S005)应与任何药物治疗一起被强调。第十三部分“老年人”https:///10.2337/dc22-S013)，以及第14不部分“儿童和青少年”(https:///10.2337/dc22-S014)，分别针对老年人和2型糖尿病儿童及青少年提出建议。第十部分“心血管疾病及风险管理”(https:///10.2337/dc22-S010)，以及第十一部分“慢性肾脏疾病及风险管理”（https:///10.2337/dc22-S011)，分别有使用降糖药物治疗心血管和肾脏疾病的建议。 初始治疗一线治疗取决于合并症、以患者为中心的治疗因素和管理需求，但通常包括二甲双胍和综合生活方式改变。除非有禁忌症，否则药物治疗应在2型糖尿病确诊时开始；对于许多患者来说，情况将是二甲双胍单一治疗结合生活方式的改变。在特殊情况下，如心血管或肾脏并发症风险已确定或增加的个体，可考虑使用其他和/或替代药物(参见第10部分“心血管疾病和风险管理”，https:///10.2337/dc22-S010，和图9.3)。二甲双胍有效且安全，价格便宜，可降低心血管事件和死亡风险(45)。二甲双胍有速释形式(每日两次给药)和缓释形式(每日一次)。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为一线治疗对A1C、体重和心血管死亡率有有益影响(46);很少有系统的数据可用于其他口服药物作为2型糖尿病的初始治疗。 图9.3 2型糖尿病成人高血糖的药物治疗
图9.3-1 伴确诊ASCVD/高危因素、HF、CKD
图9.3-2 无前述疾病或高危因素者
2022 ADA专业执业委员会对图9.3的更新2022年ADA专业实践委员会专注于图9.3中的以下几个关键领域，以协调新出现的证据，支持准则的统一。讨论领域和最新变化概述如下。
二甲双胍的主要副作用是腹胀、腹部不适和腹泻引起的胃肠道不耐受；这些可以通过逐渐的剂量滴定来减轻。药物通过肾滤过清除，极高的循环水平(例如，由于用药过量或急性肾衰竭)与乳酸性酸中毒有关。然而，目前已知这种并发症的发生非常罕见，二甲双胍可安全用于肾小球滤过率(eGFR)估计值降低的患者；FDA已修订了二甲双胍的标签，以反映其在eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2患者中的安全性(47)。一项随机试验证实了先前的观察结果，即使用二甲双胍与维生素B12缺乏和神经病变症状恶化有关(48)。这与糖尿病预防计划结果研究(the Diabetes Prevention Program Outcomes Study，DPPOS)的一份报告一致，该报告建议定期检测维生素B12(49)。 对二甲双胍有禁忌症或不耐受的患者，应根据患者因素进行初始治疗；考虑图9.3中描述的另一类药物。当A1C高于目标值≥1.5%(12.5 mmol/mol)时(参见第6部分“血糖目标”https:///10.2337/dc22-S006，对于适当的目标)，许多患者将需要双重联合治疗来实现他们的目标A1C水平(50)。胰岛素具有在其他药物无效的情况下有效的优势，并且当高血糖症严重时，尤其是当存在分解代谢特征(体重减轻、高甘油三酯血症、酮症)时，应将其视为任何联合方案的一部分。对于血糖水平≥300 mg/dL (16.7 mmol/L)或A1C >10% (86mmol/mol)的患者或有高血糖症状(即多尿或多饮)或分解代谢征象(体重减轻)的患者，通常应开始胰岛素治疗(图9.4)。随着葡萄糖毒性消退，简化治疗方案和/或改为使用非胰岛素药物通常是可能的。然而，有证据表明，与2型糖尿病相关的血糖控制不佳的患者也可通过磺酰脲治疗(51)。 图9.4 2型糖尿病强化注射治疗
联合治疗由于2型糖尿病在许多患者中是一种进行性疾病，单一治疗维持血糖目标通常只可能持续几年，之后有必要进行联合治疗。传统建议是在二甲双胍基础上逐步增加用药，以维持A1C达到目标值。这样做的好处是可以对新药的积极和消极影响进行清楚的评估，并减少潜在的副作用和费用(52)。然而，有数据支持初始联合治疗更快速地达到血糖目标(53,54)和用于更长的血糖效应持久性的后续联合治疗(55)。VERIFY (Vildagliptin与二甲双胍联合用于2型糖尿病早期治疗的疗效)试验表明，在延长原发性和继发性失效方面，初始联合治疗优于顺序添加药物(56)。在VERIFY试验中，与二甲双胍单独给药和继而向二甲双胍中加入维格列汀相比，接受二甲双胍与二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂维格列汀初始联合给药的受试者的血糖控制下降较慢。这些结果尚未推广到除维格列汀以外的口服药物，但它们表明，更强化的早期治疗有一些获益，应通过与患者共同决策的过程来考虑(如适用)。对于A1C水平高于目标值1.5–2.0%的患者，应考虑初始联合治疗。最后，整合高效降糖治疗或降低心血管/肾脏风险的治疗(例如，GLP-1 RAs，SGLT2抑制剂)可能允许停用当前方案，特别是停用可能增加低血糖风险的药物。因此，治疗强化不一定遵循治疗的纯顺序添加，而是反映了与以患者为中心的治疗目标相一致的方案的调整(图9.3)。 对于未达到治疗目标的患者，强化治疗的推荐不应延迟。在关于强化治疗的讨论中，共同决策很重要。添加至初始治疗的药物选择取决于患者的临床特征及其意愿。重要的临床特征包括存在已确定的ASCVD或ASCVD高风险指标、HF、CKD、其他合并症、特定药物不良作用风险以及安全性、耐受性和费用。一项比较有效性荟萃分析表明，二甲双胍初始治疗中添加的每一类新的非胰岛素类药物通常会降低A1C约0.7–1.0%(57,58)。（图9.3和表9.2)。 表9.2 对于已确诊ASCVD或存在ASCVD高风险指标的患者(如≥55岁且冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄> 50%或左心室肥大的患者)、HF或CKD，可使用证明对CVD有益的SGLT2抑制剂或GLP-1 RA (表9.2、表10.3B、表10.3C和第10部分“心血管疾病和风险管理”)https:///10.2337/dc22-S010)被推荐作为降糖方案的一部分，独立于A1C（是否达标），无论是否使用二甲双胍，并考虑到患者的特定因素(图9.3)。对于未明确诊断为ASC VD，无ASCVD高风险、HF或CKD的指标的患者，在二甲双胍之外选择第二种药物时尚不能以跨多个类别比较的经验证据为指导。相反，药物选择是基于功效、避免副作用(特别是低血糖和体重增加)、成本和患者意愿(59)。类似的考虑因素也适用于需要第三种药物来达到血糖目标的患者。最近的一项系统综述和网络荟萃分析表明，在基于二甲双胍的背景治疗中加入胰岛素方案和特定GLP-1 RAs后，A1C水平下降最大(60)。在所有情况下，都需要持续审查治疗方案的疗效、副作用和患者负担(表9.2)。在某些情况下，患者将需要减少或停用药物。其常见原因包括无效、不可耐受的副作用、费用或血糖目标的变化(例如，对合并症发生或治疗目标变化的反应)。第十三部分“老年人”https:///10.2337/dc22-S013)，对老年人的治疗考虑因素进行了全面讨论，在老年人中，血糖目标的变化和治疗的降级很常见。 对更强效的可注射药物的需求很普遍，尤其是在糖尿病病程较长的人群中。将基础胰岛素(人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物之一)添加至口服药物治疗方案是一种成熟的方法，对许多患者有效。此外，最近的证据支持GLP-1 RAs在非血糖目标患者中的效用。虽然大多数GLP-1受体激动剂是可注射的，但是司美格鲁肽（semaglutide）的口服制剂现在已是市售的(61)（注：美国）。在需要进一步降糖的患者中比较添加可注射GLP-1 RA或胰岛素的试验中，可注射GLP-1 RA的血糖控制效果与基础胰岛素相似或更好(62–68)。与胰岛素相比，这些试验中的GLP-1 RAs发生低血糖的风险较低，对体重有有益影响，但胃肠道副作用较大。因此，试验结果支持GLP-1 RAs作为需要葡萄糖控制注射治疗效力的患者的首选方案(图9.4)。在强化胰岛素治疗的患者中，与单独使用胰岛素的强化治疗相比，联合使用GLP-1RA的血糖治疗效果更有效、更持久。然而，费用和耐受性问题是GLP-1 RA使用中的重要考虑因素。 在过去的二十年里，糖尿病药物的费用急剧增加，现在越来越多的费用转嫁给了患者及其家人(69)。表9.3提供了目前（美国）已批准的非胰岛素治疗的费用信息。需要注意的是，列出的价格是平均批发价(AWP)(70)和全国平均药物采购成本(NADAC)(71)，允许比较药物价格的单独措施，但不考虑折扣、或处方销售中经常涉及的影响患者实际花费的其他价格调整。药物费用可能是糖尿病患者的主要压力来源，并导致更差的药物依从性(72);成本降低策略可以在某些情况下提高依从性(73)。 表9.3 美国非胰岛素降糖药物最大批准日剂量 每月(30天)AWP和NADAC中位值。
心血管结局试验目前有多项大型随机对照试验报告，在接受SGLT2抑制剂或GLP-1 RA治疗的2型糖尿病患者中，心血管事件发生率具有统计学意义的下降；参见第10部分“心血管疾病和风险管理”(https:///10.2337/dc22-S010)了解详情。参与许多心血管结局试验的受试者A1C ≥6.5%，超过70%的受试者在基线时服用二甲双胍。因此，将这些结果实际推广至临床实践的一个方法是，2型糖尿病伴已确诊ASCVD或存在ASCVD高风险指标的患者中优先使用这些药物。对于这些患者，建议联合使用已证明对心血管疾病有益的SGLT2抑制剂和/或GLP-1RAs之一(表9.2，图9.3、和第10部分“心血管疾病和风险管理”https:///10.2337/dc22-S010)。新出现的数据表明，使用这两类药物将提供额外的心血管和肾脏结局获益；因此，与SGLT2抑制剂和GLP-1RA的联合治疗可被认为提供了与这些类药物相关的互补结局获益(74)。在心血管结局试验中，恩格列净、卡格列净、达格列净、利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽均对CKD的指标有有益影响，而专门的肾脏结局研究显示了特定SGLT2抑制剂的获益。参见第11部分“慢性肾脏疾病及风险管理”(https:///10.2337/dc22-S011)讨论CKD如何影响治疗选择。对这些类别中其他药物的其他大型随机试验正在进行中。 胰岛素治疗许多2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗并从中受益(图9.4)。有关如何安全有效地服用胰岛素的指导，请参见上文“胰岛素注射技术”一节。应向患者定期客观地解释2型糖尿病的进展性，临床医生应避免将胰岛素用作威胁或将其描述为个人失败或惩罚的迹象。相反，一旦疾病进展超出其他药物的作用，应强调胰岛素在维持血糖控制方面的效用和重要性。让患者参与胰岛素管理并接受教育是有益的。例如，在基于葡萄糖监测的胰岛素剂量的自我滴定中对患者的指导，改善了具有2型糖尿病起始胰岛素的患者的血糖控制(75)。对任何使用胰岛素的患者而言，有关血糖自我监测、饮食以及避免和适当治疗低血糖的全面教育至关重要。 基础胰岛素单独使用基础胰岛素是最方便的初始胰岛素方案，可添加到二甲双胍和其他口服药物中。起始剂量可根据体重(0.1-0.2单位/kg/天)和高血糖程度进行估计，并根据需要在数天至数周内进行个体化滴定。基础胰岛素的主要作用是抑制肝脏葡萄糖的产生并限制夜间和两餐之间的高血糖(76,77)。可使用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物控制空腹血糖。在临床试验中，与NPH胰岛素相比，长效基础类似物(U-100甘精胰岛素或地特胰岛素)已被证明可降低症状性和夜间低血糖的风险(78–83)，但这些优点是轻度的并且可能不会持续(84)。与U-100甘精胰岛素联合口服药物使用时相比，长效基础类似物(U-300甘精胰岛素或德谷胰岛素)可能表现的低血糖风险更低(85–91)。临床医生应意识到胰岛素治疗可能导致胰岛素过度使用（overbasalization，过度基础使用）。可能提示评估过度使用的临床信号包括基础剂量大于∞0.5单位/kg、就寝-清晨或餐后到餐前的高葡萄糖差值(如就寝-早晨葡萄糖差值≥50mg/dL)、低血糖(症状性或无症状)和高变异性。过度使用指征应提示重新评估以进一步个体化治疗(92)。 在过去的二十年里，胰岛素的费用一直在稳步上升，其速度是其他医疗支出的数倍(93)。由于胰岛素已成为糖尿病患者日益增长的“自付费用”，这一费用给患者带来了沉重负担，而患者的直接费用则导致了治疗不依从性(93)。因此，成本考虑是有效管理的一个重要组成部分。对于许多患有2型糖尿病的个体(例如，具有放松的A1C目标、低低血糖率和显著的胰岛素抵抗的个体，以及具有费用问题的个体)，人胰岛素(NPH和常规)可能是治疗的适当选择，并且临床医生应当熟悉其使用(94)。人常规胰岛素、NPH和70/30NPH/常规等产品可以购买到，价格远低于表9.4中所列的在特定药房的AWP和NADAC价格。此外，甘精胰岛素(第一种更换的甘精胰岛素产品)和类似胰岛素的通用版本的后续生物制剂的批准可能会扩大成本效益选项。 表9.4 按AWP计算的美国胰岛素产品 中位成本(70)和NADAC(71)每1000单位指定剂型/产品
餐时胰岛素许多2型糖尿病患者需要在饭前服用一定剂量的胰岛素(除基础胰岛素外)，以达到血糖目标。在最大餐或餐后偏移最大的餐中，剂量为基础胰岛素量的4个单位或10%是开始治疗的安全估计。然后可以根据个人需要加强餐时胰岛素方案(参见图9.4)。2型糖尿病患者通常比1型糖尿病患者更具胰岛素抵抗，需要更高的日剂量(约1单位/kg)，且低血糖发生率较低(95)。滴定可以基于家庭葡萄糖监测或A1C。随着餐后胰岛素剂量的显著增加，特别是在晚餐时，应考虑降低基础胰岛素。在与2型糖尿病比较速效胰岛素类似物与人常规胰岛素的试验的荟萃分析中，未报告A1C或低血糖症的重要差异(96,97)。 浓缩胰岛素目前有几种浓缩胰岛素制剂可供选择。根据定义，U-500常规胰岛素的浓度是U-100常规胰岛素的5倍。U-500常规胰岛素具有独特的药代动力学，具有延迟起效和更长的作用持续时间，具有更像中间作用(NPH)胰岛素的特征，并且可以用作每天两次或三次注射(98)。U-300甘精胰岛素和U-200德谷胰岛素的浓度分别是其U-100制剂的3倍和2倍，且允许每使用体积更高剂量的基础胰岛素给药。U-300甘精胰岛素的作用持续时间比U-100甘精胰岛素长，但每单位给药的疗效略低(99,100)。FDA还批准了快速起效胰岛素lispro、U-200 (200单位/mL)和胰岛素lispro-aabc(U-200)的浓缩制剂。这些浓缩制剂对个人注射可能更方便、更舒适，并可能改善需要大剂量胰岛素的胰岛素抵抗患者的依从性。虽然U-500常规胰岛素有预充式胰岛素笔和小瓶两种形式，但其他浓缩胰岛素仅在预充式胰岛素笔中提供，以最大限度地降低给药错误的风险。 吸入性胰岛素吸入型胰岛素为速效胰岛素；在患有1型糖尿病的个体中进行的研究表明快速药代动力学(8)。一项试点研究发现有证据表明，与可注射的速效胰岛素相比，根据餐后葡萄糖水平服用的补充剂量的吸入胰岛素可改善血糖管理，而不会产生额外的低血糖或体重增加(101)，但需要更大规模研究的结果进行确认。使用吸入胰岛素可能导致肺功能下降(1 s内用力呼气量减少[FEV1])。患有哮喘和慢性阻塞性肺病等慢性肺部疾病的人禁用吸入性胰岛素，吸烟或最近戒烟的人不建议使用吸入性胰岛素。在开始吸入性胰岛素治疗之前和之后，所有个体都需要进行肺活量测定(FEV1)检测，以确定潜在的肺部疾病。 联合注射治疗如果基础胰岛素已被滴定至可接受的空腹血糖水平(或如果剂量> 0.5单位/kg/天，且有迹象表明需要其他治疗)且A1C仍高于目标值，则考虑推进至联合注射治疗(图9.4)。这种方法可以使用添加到基础胰岛素或多剂量胰岛素的GLP-1 RA。与强化胰岛素治疗方案相比，基础胰岛素和GLP-1 RA联合治疗具有强效降糖作用，且体重增加和低血糖发生率更低(102–106)。DUAL VIII随机对照试验显示，与单独添加基础胰岛素相比，联合GLP-1 RA-胰岛素治疗的血糖治疗效果更持久(55)。在在2型糖尿病选定的个体中，复杂的胰岛素治疗方案也可以简化为的GLP-1RA-胰岛素联合治疗(107)。有两种不同的每日一次、固定剂量的含基础胰岛素和GLP-1 RA的双重组合产品可供选择:甘精胰岛素+利西那肽(iGlarLixi)和德谷胰岛素+利拉鲁肽(IDegLira)。 可通过在基础胰岛素基础上增加餐时胰岛素剂量来加强胰岛素治疗。从单次主餐（一天中最丰盛的一餐）开始餐时剂量既简单又有效，如有必要，还可升级为多次正餐方案(108)。或者，对于需要额外膳食覆盖的基础胰岛素个体，可将方案转换为两个剂量的预混胰岛素。每种方法都有优点和缺点。例如，基础/餐时治疗为饮食不规律的人提供了更大的灵活性。另一方面，两剂预混胰岛素是在一天中胰岛素给药的一种简单、方便的方式。此外，人胰岛素(单独、自混合或作为预混合NPH/常规(70/30)配方)是胰岛素类似物的成本较低的替代品。图9.4概述这些方案以及进一步强化的建议(如需要)，以实现血糖目标。开始联合注射治疗时，应维持二甲双胍治疗，同时通常停用或停用磺脲类和DPP-4抑制剂。对于血糖控制不佳的个体，特别是需要大剂量胰岛素的个体，辅助使用噻唑烷二酮或SGLT2抑制剂可能有助于改善控制并减少所需的胰岛素量，但应考虑潜在的副作用。一旦开始基础/餐时胰岛素方案，剂量滴定很重要，根据血糖水平和对每种制剂药效学特征的理解(也称为模式控制或模式管理)，调整进餐时间和基础胰岛素。随着2型糖尿病患者年龄的增长，由于自我管理能力的下降，可能有必要简化复杂的胰岛素治疗方案(参见第13部分“老年人”)https:///10.2337/dc22-S013)。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
|
|
