|
当地时间12月10日，2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）拉开了帷幕。当日，来自斯坦福大学医学院的Melinda L. Telli教授以“PARP1抑制剂和其他靶点的临床适应证”为题，介绍了相关研究进展。让我们一起来了解下！ PARP抑制剂在胚系BRCA1/2突变 晚期乳腺癌患者中的应用 同源重组修复缺陷（HRD）可存在于BRCA1/2突变的乳腺癌患者，因BRCA突变可以导致DNA HRD；同时DNA HRD也与散发性乳腺癌有关，其具体机制可能与相关基因发生甲基化，其他同源重组（HR）基因发生体系或胚系突变等机制有关。HRD的标志物主要有胚系BRCA1/2突变、胚系非BRCA1/2相关的HR通路突变、体系HR通路其他基因突变及BRCAness表型等。BRCA1/2基因的突变占所有乳腺癌的5％-10％，其导致正常DNA损伤修复缺陷。PARP抑制剂阻断了额外的DNA修复途径，并且在BRCA突变患者中可以加强PARP抑制剂的抗肿瘤作用。目前PARP抑制剂主要有Veliparib、Niraparib、Olaparib（奥拉帕利）、Rucaparib和Talazoparib。NCCN提出对于HER2阴性、胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌强烈建议进行胚系BRCA1/2的基因检测。▍PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者的临床研究
（1）OlympiAD III期临床试验显示，PARP抑制剂奥拉帕利对比传统化疗能够显著改善胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者预后。与化疗组相比奥拉帕利显著延长了患者的无进展生存期（PFS），奥拉帕利组与化疗组的PFS分别为7个月 vs 4.2个月，HR=0.58（95％CI：0.43-0.80， P＜0.001），客观缓解率（ORR）分别为59.9% vs 28.8%（图1）。
图1 OlympiAD III期临床试验主要研究结果（2）III期EMBRACA临床试验入组了431名患有局部晚期或转移性的BRCA1/2基因突变乳腺癌患者，结果显示PARP抑制剂Talazoparib能够让这部分患者有显著临床获益。中位PFS在Talazoparib组为8.6个月，而化疗组为5.6个月，HR=0.54（95％CI：0.41-0.71， P＜0.001），具有统计学意义上的显著改善。两组ORR分别为62.6％和27.2％（图2）。
（3）BROCADE3 III期临床研究采用Veliparib+含铂化疗与安慰剂+含铂化疗治疗BRCA突变进展期HER2阴性乳腺癌。研究结果显示，Veliparib+含铂化疗联合组患者显示出更好的PFS，两组患者的PFS分别为14.5个月 vs 12.6个月，HR=0.705（ 95％CI：0.566-0.877，P=0.002）；在总生存（OS）方面，两组患者的OS分别为33.5个月 vs 28.2 个月，但未达到统计学差异（图3）。这项研究结果提示，PARP抑制剂Veliparib在治疗BRCA突变进展期HER2阴性乳腺癌有一定的优势。
图3 BROCADE3 III期临床研究PFS结果（4）TNT研究是一项在TNBC（三阴性乳腺癌）或BRCA1/2突变的晚期乳腺癌中开展的III期临床试验，目的是比较多西他赛与卡铂对特定乳腺癌亚组的疗效。研究结果显示，在未经选择的TNBC中，卡铂或多西他赛两个治疗方案的ORR、PFS及OS均相似，但在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者中，接受卡铂治疗的患者获益约为多西他赛组的两倍（ORR：68.0% vs. 33.3%， P=0.03；PFS：6.8个月 vs. 4.4个月， P=0.002）（图4）。
对于PARP抑制剂在乳腺癌患者辅助治疗中的作用还未明确，OlympiAD研究正在进行中。2、Talazoparib超越BRCA1/2的试验该研究从胚系BRCA1/2突变扩大至不包含胚系/体系BRCA突变的HRD的HER2-乳腺癌患者。入组的患者包括至少一次前线治疗的晚期HER-2阴性乳腺癌和其他实体瘤。这些实体瘤具有HR通路突变包括：PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, RAD51C, RAD51D, MRE11, ATR, PTEN, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL。该试验强调了PARP抑制剂在BRCA1/2以外的同源修复缺陷基因中应用的必要性。该研究纳入了先前接受治疗包括铂耐药的晚期TNBC，在可评估的47名接受Niraparib+帕博利珠单抗联合治疗的晚期TNBC患者中，无论BRCA1/2突变状态如何，ORR为21%。共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶（ATR）是一种DNA损伤修复应答（DDR）机制的重要调节因子，研究表明，ATR分子通路通过多种细胞因子调控细胞DNA损伤修复，导致正常细胞转化为肿瘤细胞。目前选择性抑制ATR的抑制剂主要有M6620、AZD6738及BAY1895344，相关的初期临床研究正在进行中。
在一项M6620联合顺铂治疗转移性三阴乳腺癌的剂量扩展试验中，结果显示，接受一线至三线治疗患者的ORR为32%，接受一线治疗的患者ORR为44%。VIOLETTE研究是一个全球、多中心II期研究，共入组450例晚期TNBC患者 ，分为三个治疗组：①奥拉帕利 + AZD1775；②奥拉帕利 + AZD6738；③奥拉帕利单药。该研究结果还未公布。具有代表性的药物是Lurbinectedin，Lurbinectedin是蛋白质编码基因活化转录的选择性抑制剂，其的作用机理是可与 DNA 双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡,进而抑制细胞增殖。在先前的临床试验中其在BRCA1/2突变阳性的晚期乳腺癌患者显示出较好的治疗效果。
其他新的DNA损伤靶点药物，正在研究中的还有CX-5461、CYT-0851、Pol ϴ抑制剂等。（1）批准PARP抑制剂单药用于治疗胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者至关重要，但耐药的出现也是亟待解决的问题。（2）BROCADE3临床试验的研究结果对乳腺癌现有治疗模式发起了挑战，化疗联合PARP抑制剂将可能是一个更好的治疗选择。（3）探讨PARP抑制剂在无胚系/体系BRCA突变的HRD的HER2-乳腺癌患者中的治疗效果具有可行性。（4）很多新的DNA损伤相关的靶点药物正在初期临床研究验证中，期望能够给乳腺癌患者带来好的治疗效果。
|
