肺神经内分泌肿瘤之条分缕析（四）

binho900 2019-12-12

展开全文

引言

肺小细胞癌约占所有肺癌的10-15%，临床极具侵袭性，大部分患者病变广泛，且转移至肝脏、骨、脑、等其他部位。本期请看美国麻省总医院病理专家Yin P. Hung教授发表在《Surgical Pathology Clinics》杂志文章中的肺小细胞癌部分内容编译。

推荐阅读

呼吸科医师、肿瘤科医师、临床医师、病理医师、病理技术员、病理学教师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

小细胞癌

概述

肺小细胞癌约占所有肺癌的10-15%，且主要发生于重度吸烟者。该肿瘤极具侵袭性，大部分患者病变广泛，纵膈会有较大病变，且转移至肝脏、骨、脑、其他部位等。少部分患者也表现为局灶单发的小细胞癌。部分患者会出现副肿瘤综合征表现，如抗利尿激素分泌异常等。

从遗传学来说，几乎所有的肺小细胞癌都具有TP53和RB1的双等位基因失活；部分肿瘤也会有其他基因拷贝数的异常，如MYC家族基因的扩增等。肺小细胞癌最常见为一出现即为小细胞型，但也有部分是EGFR突变型肺腺癌、经酪氨酸酶抑制剂治疗后耐药而形成。

大体特征

该肿瘤很少进行手术切除。一般大体呈肉质样，边界不清，呈浸润性表现，伴显著坏死。

镜下特征

肺小细胞癌典型表现为胞质稀少、核呈铸型样的蓝染细胞，呈片状排列；细胞常伴挤压，并有显著地图样坏死，局灶可见促纤维结缔组织增生性间质。对于无挤压的区域来说，每个高倍视野中可见多个核分裂。需要注意的是，肺小细胞癌在切除标本、冰冻切片标本中瘤细胞体积会稍大，如对此现象不熟悉，可能会影响诊断。

图1. （A）肺小细胞癌冰冻切片，背景中可见促纤维结缔组织增生，但其程度可能表现的非常轻微；（B）肺小细胞癌，冰冻切片中的细胞块可能相对较大、且挤压现象不明显。

图2. 肺小细胞癌，图1中病例常规切片，形态学表现典型，间质可见显著促纤维结缔组织增生，细胞核呈铸型状，胞质稀少，伴不同程度的挤压表现。

诊断要点

组织学表现典型的情况下，HE切片中即可做出肺小细胞癌的诊断，但免疫组化可显著提高病理医师间诊断的一致性，尤其对于临床表现不典型（如患者从不吸烟）、标本不满意（如标本较少、挤压严重）的情况，免疫组化可用于证实诊断。

肺小细胞癌程度不等的表达TTF-1、Syn、CgA和CD56；不过，不表达神经内分泌标记并不能排除小细胞癌的诊断，高达25%的病例并不表达神经内分泌标记。CK阳性比例不一，如阳性，可呈逗点状表现。Napsin A、p40一般不表达。Ki-67增殖指数大于50%，一般在80-90%以上。几乎所有的病例均不表达RB1，而作为内对照的间质细胞则为细胞核阳性。

图3. 肺小细胞癌免疫组化：（A）TTF-1程度不等的阳性，并且该指标阳性更可以凸显出细胞核的铸型样表现；Syn（B）、CgA（C）程度不等的、局灶阳性，有时需高倍镜下评估；p40阴性（D）。

图4. 肺小细胞癌免疫组化：（左）Ki-67一般＞50%；（右）几乎所有的病例中，RB1表达均为完全缺失。

鉴别诊断

肺小细胞癌可与多种类型肿瘤混淆，具体如：基底细胞样鳞状细胞癌（也包括NUT癌）、低分化腺癌、肺的其他神经内分泌肿瘤、其他小蓝圆细胞肿瘤（恶性黑色素瘤、淋巴瘤、Merkel细胞癌、Ewing肉瘤、低分化滑膜肉瘤、促纤维结缔组织增生型小圆细胞肿瘤）。

肺小细胞癌与非小细胞癌（此处指大细胞神经内分泌癌、腺癌、鳞癌）的鉴别一般相对容易，仔细评估细胞学特征与结构特征基本均可鉴别开来。低倍镜下，肺小细胞癌呈蓝色表现，而非小细胞癌会有红染表现（基底细胞样鳞状细胞癌除外）。倾向于小细胞癌的特征有：细胞核呈铸型样，胞质稀少，无显著核仁。倾向于非小细胞肺癌的特征则有：细胞核呈栅栏状，胞质丰富、嗜酸性，有显著核仁。当然，有些肿瘤形态学表现会介于二者之间，具体分类意见会有显著不一致。基底细胞样鳞状细胞癌尽管类似肺小细胞癌，但神经内分泌标记阴性，且p40、p63、CK5/6阳性。

标本数量不足、或有显著挤压的情况下，诊断肺小细胞癌尤其需要谨慎，因为前述典型类癌、非典型类癌时也可出现相似的组织学表现，甚至可能仅仅是淋巴细胞而已。包括Ki-67增殖指数在内的免疫组化检测有助于鉴别。其他的小蓝圆细胞肿瘤中，有些会表达Syn、CgA、CD56，应注意这一诊断陷阱。对于临床表现不典型，或有恶性病史的病例而言，应加做其他免疫组化标记并考虑分子生物学检测，以排除恶性黑色素瘤（S-100、SOX10、HMB45）、淋巴瘤（CD45、CD3、CD20）、Merkel细胞癌（CK20）、Ewing肉瘤（CD99、NKX2.2、EWSR1及FUS基因重排检测）、低分化滑膜肉瘤（TLE1、SS18基因重排检测）、促纤维结缔组织增生型小圆细胞肿瘤（EWSR1基因重排）。

预后

肺小细胞癌可分为局限性病变（病变局限于一个放疗野内）及广泛性病变。该肿瘤预后不佳，广泛性病变者中位生存期不足1年，5年总生存率约为5%；局限性病变者5年生存率约为35%。

肺小细胞癌治疗方面，一般为包含依托泊苷/铂类在内的化疗及放疗，同时对脑部进行预防性放疗。初期有效者可超过50%，但常见复发。目前已有针对肺小细胞癌的免疫治疗或靶向治疗临床实验。

Take-home Message

肺小细胞癌要点

肺高级别神经内分泌癌，几乎所有的病例都有TP53及RB1的双等位基因失活；
主要发生于吸烟者，发病时肿瘤常较大、且已有转移；
胞质稀少、核呈铸型样的蓝染瘤细胞呈片分布，常伴挤压；
核分裂≥11个/2mm²，坏死可自轻微表现、至广泛地图样不等；
免疫组化Syn、CgA、CD56表达不一，常为局灶阳性；CK表达不一，有时呈逗点状阳性；大部分病例中RB1表达完全缺失；
Ki-67增殖指数＞50%（一般＞80-90%）。

肺小细胞癌诊断陷阱

对于胸部肿瘤来说，仅做出高级别神经内分泌癌的非特异性诊断是不够的，因为小细胞癌和大细胞神经内分泌癌在治疗方面有差别；
诊断肺小细胞癌应慎重，尤其标本挤压导致核分裂及细胞细节难以评估时；包括Ki-67在内的免疫组化检测有助于排除受挤压的典型类癌、非典型类癌；
冰冻切片及切除标本中，肺小细胞癌的瘤细胞体积可较大、并无显著核铸型表现；
对于包括小细胞癌在内的高级别神经内分泌肿瘤来说，TTF-1阳性并不意味着一定是肺原发；其他部位如前列腺、宫颈等处的小细胞癌也常表达TTF-1。

肺小细胞癌鉴别诊断要点

基底细胞样鳞状细胞癌：免疫组化表达p40、p63、CK5/6；大部分病例都不表达Syn、CgA。
NUT癌：低分化鳞状细胞癌中的侵袭性亚型；细胞形态单一、原始，可有突然角化；免疫组化细胞核表达NUT，程度不等的表达CK、p40、p63、TTF-1、CD34、CD99；具有NUT基因重排，大部分是和BRD4融合；
肺低分化腺癌：组织学表现不一，可有实性及筛状表现；免疫组化部分病例表达napsin A；黏液卡红染色可见局灶黏液产生，符合腺样分化；
类癌及非典型类癌：如有坏死，大部分为局灶性，一般无广泛坏死；核分裂0-10个/2mm²；大部分病例Syn、CgA均为弥漫强阳性；Ki-67增殖指数＜20%；
大细胞神经内分泌癌：具有神经内分泌组织学表现、具有神经内分泌分化证据的高级别肿瘤；非小细胞的形态，细胞核呈栅栏状，大量嗜酸性胞质，核仁显著；约半数病例的RB1表达正常；
恶性黑色素瘤：临床和/或影像学资料支持；免疫组化表达S-100、SOX10、HMB45和/或其他黑色素相关标记；
淋巴瘤：瘤细胞黏附性差，呈片分布；免疫组化表达淋巴瘤相关标记，不表达TTF-1、CK；
Ewing肉瘤：小蓝圆细胞肿瘤，一般细胞核相对均一；免疫组化弥漫性表达CD99，NKX2.2阳性；
促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：一般发生于年轻人，伴腹腔广泛病变；挤压明显的小圆形蓝染细胞，呈巢状、小梁状，伴显著促纤维结缔组织增生性间质；免疫组化结果不一，可程度不等的表达CK、desmin、NSE、Syn、CgA；具有EWSR1基因重排。