《Journal of Oncology Practice》杂志 2019年11月15日(11):563-570.刊载美国Ernani V, 和Stinchcombe TE撰写的综述《非小细胞肺癌脑转移的治疗。Management of Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer.》（ doi: 10.1200/JOP.19.00357.）
在美国，肺癌是与癌症相关的死亡的主要原因。约20%的肺癌患者存在脑转移瘤(BMs)。手术切除、立体定向放射外科治疗和全脑放疗过去是非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移瘤（BMs）患者的主要治疗方式。随着靶向分子驱动因子（targetable molecular drivers）的发现和惊人数目的酪氨酸激酶抑制剂得到研发，脑转移瘤（BMs）的治疗变得复杂起来。许多这些酪氨酸激酶抑制剂对中枢神经系统转移瘤有强大和持久的疗效。在许多情况下，这些药物可以延迟局部治疗，甚至降低CNS（中枢神经系统）进展的风险。最近，免疫检查点抑制剂改变了许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案；然而，免疫治疗在脑转移瘤（BMs）患者中的作用仍在研究中。本文将回顾目前的数据和我们对非小细胞肺癌（NSCLC）和脑转移瘤（BMs）患者的治疗方法。
在美国，肺癌仍然是与癌症相关的死亡的主要原因。不幸的是，大约57%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在转移性疾病，20%的非小细胞肺癌患者在诊断时存在脑转移瘤(BMs)。在疾病过程中，大约25%到50%的患者会发展出现脑转移瘤(BMs)。历史上，因为血脑屏障的物理、化学和代谢特性阻止药物进入中枢神经系统，脑部被认为是转移性非小细胞肺癌的避难所。手术切除、立体定向放射外科治疗(SRS)和全脑放疗(WBRT)是主要的治疗方法。对这种疾病生物学的深入了解带来一系列新疗法的发展，包括靶向药物和免疫检查点抑制剂。脑转移瘤(BMs)的治疗变得更加复杂，尤其是那些具有分子驱动因子的患者，如表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1 (ROS1)。在此，我们回顾非小细胞肺癌伴有脑转移瘤(BMs)患者的管理治疗，并重点介绍全身性治疗的作用，尤其是化疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫治疗。非小细胞肺癌BMs患者的治疗存在明显的异质性。通常情况下，局部治疗的选择取决于脑转移瘤(BMs)的数目、脑转移瘤(BMs)的大小或位置、中枢神经系统和中枢神经系统以外疾病的症状、是否存在可能对靶向治疗有反应的突变（actionable mutation）以及患者和医生的偏好。对于有症状或脑转移瘤数目有限的患者(通常定义为1至3处)，可以考虑神经外科切除或SRS（立体定向放射外科）局部治疗。因为切除术可以迅速减轻症状，神经外科切除往往是治疗孤立性或症状性脑转移瘤的治疗标准。神经外科手术切除术联合术后放射治疗最先在孤立性脑转移瘤患者中开展，得到的结果支持联合治疗。随后，在术后的背景下调查研究立体定向放射外科（SRS）。一项III期试验对SRS治疗切除瘤腔与全脑放疗进行了比较，并对接受1 -3处脑转移瘤（BMs）完整切除术的患者进行了观察(表1)。该试验显示，SRS治疗组在12个月时局部复发率较低，总体生存率(OS)相似。一项III期试验对接受1处脑转移瘤（BM）切除术的患者比较SRS治疗与术后对瘤腔的全脑放疗（WBRT）的差异，发现接受SRS治疗的患者的无认知功能恶化生存期更长，颅内疾病进展时间较短。两组总体生存率(OS）相似。这些试验有助于采用SRS治疗切除瘤床作为首选治疗。对于不能接受切除手术或脑转移瘤(BMs)数目有限的患者，SRS治疗是合理的治疗选择。然而，有一种担忧认为，在治疗区域以外发生的中枢神经系统疾病将使生活质量(QoL)和/或总体生存率（OS）打折扣（compromise）。几个III期试验研究单纯SRS治疗与WBRT治疗相比，以解决这一临床问题(表1)。III期临床试验中纳入的有1到3处脑转移瘤（ BMs）患者，其将患者随机分配接受单纯SRS治疗或与接受WBRT治疗。患者被分配接受单纯SRS治疗的比接受WBRT出现认知恶化的较少，且有较好的3个月时的生存质量,但有出现颅内疾病进展时间较短。相似的III期试验对1 到 4 处脑转移瘤（BMs）患者进行研究，随机将患者分为接受单纯SRS治疗组和接受WBRT治疗组，两个治疗组的总体生存率相似，但单纯SRS治疗组12个月的脑瘤复发率和对补救性放射治疗的需求率较高。欧洲癌症研究和治疗组织对接受手术切除或SRS治疗(1至3处转移瘤)的患者进行了III期试验，并随机将患者分配到WBRT或观察组。两组患者恶化的中位时间和总体生存率（OS）相似，但被分配到观察组的患者报告有较好的与健康相关的生存质量（QoL）。
这些III期试验纳入了多种肿瘤类型的患者，并显示了一些一致的趋势。SRS治疗与类似的总体生存率（OS）和较好的神经认知和/或生存质量（QoL）结果相关。SRS治疗的颅内复发率和对补救性治疗的需求率较高，所以对中枢神经系统（CNS）的进展需要密切监测。一种常见的监测方法是每三个月对大脑进行磁共振成像扫描。由于对潜在的长期神经认知效应的担忧的增加，WBRT的作用正在下降，一项III期试验显示，与最佳支持性医疗相比，其临床获益有限。
脑转移瘤（BMs）患者的化疗和免疫治疗过去，因为全身反应率(RR)较低，且认为血脑屏障降低了化疗药物的渗透，折损疗效，基于化疗的治疗方法并不用于脑转移瘤的治疗。然而，对于肉眼可见的转移瘤患者，血脑屏障和新生血管往往会被破坏，这使得脑转移瘤（BM）暴露于所治疗的药物中。目前，大多数患者接受免疫治疗作为一线治疗。单药派姆单抗（pembrolizumab）是程序性死亡配体1 (PD-L1)表达的患者的标准一线治疗，与基于铂剂(platinum-based）的化疗联合使用，而与PD-L1表达无关。未经治疗的脑转移瘤（BMs）患者被排除在之前的单药派姆单抗（pembrolizumab）的试验之外。 II期试验研究派姆单抗（pembrolizumab）对脑转移瘤（BMs）患者的疗效，观察到的全身反应率（RR）为33%。在III期试验中，无症状脑转移瘤（BMs）患者(定义为无神经症状，不需要糖皮质激素，且无>1.5 cm的病变者)符合纳入要求。在脑转移瘤患者中观察到的获益与有意向治疗的患者人群（the intent-to-treat patient population）相似，但未接受脑转移瘤治疗的那部分患者的中枢神经系统反应率（CNS RR）目前尚不清楚。EGFR(表皮生长因子受体)突变的非小细胞肺癌（NSCLC）大约10%到15%的白人和50%的亚洲裔NSCLC腺癌患者有EGFR激活突变(EGFR阳性)。脑转移瘤是EGFR阳性患者的主要问题。尽管使用了第一代或第二代TKI（酪氨酸激酶抑制剂），治疗诊断时中枢神经系统转移瘤的发生率约为24%，在3年后时几乎翻倍。最近，奥西替尼（osimertinib）成为首选一线TKIs（酪氨酸激酶抑制剂），因为TKI具有耐受性、延长无进展生存期(PFS)、且对中枢神经系统（CNS）有效等优点。我们会在以下章节中总结奥西替尼（osimertinib）在EGFR阳性NSCLC伴BMs患者中的活性。奥西替尼（osimertinib）奥西替尼（osimertinib）是第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI) ，抑制EGFR致敏性(sensitizing）和T790M突变(T790M阳性)。临床前研究表明，奥西替尼比厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）更能穿透中枢神经系统。奥西替尼最初在第一代TKI失败后产生T790M突变的患者的二线治疗背景下得到批准。亚组分析显示，使用奥西替尼和化疗的可测量疾病患者的中枢神经系统反应率（CNS RRs）分别为70%和31%。颅内中位无进展生存期（PFS）分别为11.7个月和5.6个月。对50例T790M阳性伴脑转移瘤（BMs）患者的 两项II期研究的汇总分析显示，中枢神经系统反应率（CNS RR）为54%，中枢神经系统（CNS）疾病控制率为92%。随后，奥西替尼（osimertinib）在FLAURA (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02296125)一线治疗背景下试验的基础上获得批准。该试验提供了奥西替尼（osimertinib）与第一代EGFR TKI相比在CNS疗效方面的最佳数据。患者被定义为有一个或多个可测量病灶的CNS可评估反应。osimertinib组和第一代TKI组的CNS RRs分别为91%和68%；疾病控制率分别为95%和89%(表2)。在竞争性风险分析中，osimertinib组12个月观察到的CNS进展事件(无非CNS进展事件[the absence of non-CNS progression event]或死亡)的估计概率为8%，厄洛替尼（erlotinib）组或吉非替尼（gefitinib）组为24%。
过去，软脑膜转移(Leptomeningeal metastases)与预后不良有关。BLOOM (Clinical- Trials.gov identifier: NCT02228369)研究是一项II期临床试验，评估了在EGFR阳性NSCLC伴软脑膜肿瘤转移患者中使用奥西替尼（osimertinib ）160 mg的情况。根据研究者的评估，软脑膜转移总体反应率为43%。最常见的不良反应是1级和2级腹泻、恶心、甲沟炎和皮疹。奥西替尼（Osimertinib）160毫克每日一次，耐受良好，是EGFR阳性疾病和软脑膜转移患者的一种选择。
综上所述，对于新诊断的EGFR阳性疾病和有症状的脑转移瘤患者，我们建议先进行局部治疗(SRS治疗，手术)，然后再用奥西替尼（osimertinib）治疗。对于无症状的脑转移瘤（BMs）患者，我们推荐奥西替尼（osimertinib）作为一线治疗(图1A)。对于在第一代或第二代TKI治疗期间或之后出现进展的有症状的脑转移瘤患者，我们建议对有症状的中枢神经系统（CNS）疾病进行局部治疗，然后进行全身性治疗(如果T790M呈阳性，则使用奥西提尼;如果T790M-阴性，则用化疗)。对于无症状的脑转移瘤患者，我们推荐使用奥西替尼治疗T790M阳性的患者接着再进行严密监测，或对T790M阴性疾病的患者进行局部化疗(图1B)。
ALK (间变淋巴瘤激酶）-重排非小细胞肺癌（NSCLC）
观察到约占5% 的患者有EML4-ALK易位(ALK阳性)。对于ALK阳性患者来说，脑转移瘤（BMs）也构成一个具有挑战性的问题。大约30%到40%的患者在诊断时患有脑转移瘤（BMs）。在克唑替尼（crizotinib）耐药的背景下，高达70%的患者有中枢神经系统疾病。此外，在确诊5年后，罹患中枢神经系统疾病的累积风险可达70%，使中枢神经系统成为最常见的疾病进展部位。我们将在下面的章节中讨论关于脑转移瘤患者ALK TKIs的数据。第一代TKI克唑替尼（Crizotinib）。克唑替尼（Crizotinib）对ALK、MET（蛋氨酸）和ROS1有活性。这是美国食品和药物管理局(FDA)根据PROFILE 1014 (Clinical- Trials.gov identifier: NCT01154140)试验对ALK阳性患者批准的第一个TKI。然而，克唑替尼较低的中枢神经系统穿透率是一个明显的治疗弱点，特别是对于基线脑转移瘤患者。来自PROFILE1005和PROFILE1007试验中脑转移瘤患者对克唑替尼的回顾性分析显示未接受治疗的脑转移瘤患者的颅内反应率为18%，接受治疗的脑转移瘤患者的颅内反应率为33%。未接受治疗组和接受治疗组的中位颅内无进展生存期（PFS）分别为5.9个月和6个月。对于以前未接受过治疗和接受过治疗的脑转移瘤患者，中枢神经系统是大约70%的患者最常见的进展部位。这些数据和来自其他试验的数据带来下一代具有更高CNS穿透性的ALK TKIs的发展。第二代TKIs 阿来替尼（Alectinib）。阿来替尼针对最常见的对克唑替尼（crizotinib）耐药的突变有活性。它最初是在克唑替尼耐药的背景下被批准的。在对克唑替尼（crizotinib）难治性疾病患者中，两项II期研究汇总分析阿来替尼的CNS反应，显示可测量疾病患者的中枢神经系统反应率(CNS RR)为64%。阿来替尼的ALUR (clinicaltrial .gov identifier: NCT02604342)III期试验中与克唑替尼预先治疗过的的患者化疗相比，可测疾病患者阿来替尼中枢神经系统反应率(CNS RR)为54.2%。在未接受过治疗（treatment-naıve）的背景下,与ALEX(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02075840)和J-ALEX试验中的克唑替尼相比，阿来替尼（alectinib）表明有出色的中枢神经系统活性。阿来替尼组和克唑替尼组的中枢神经系统总体反应率分别为81%和50%，中枢神经系统反应持续期(DOR)分别为17.3和5.5个月。与未接受放射治疗的患者相比，先前接受过放射治疗的患者颅内反应率（RR ）(86% 相比 79%)和颅内反应持续期(DOR)(未得到相比17.3个月)较高。在J-ALEX试验的日本人群中也观察到类似的结果，但脑转移瘤并不是一个分层因素，因此两组脑转移瘤的患病率存在不平衡。在ALEX试验中，CNS进展的累积率(对非CNS进展和死亡的竞争风险进行调整)有利于阿来替尼，而克唑替尼组和阿来替尼组的12个月中枢神经系统（CNS）进展率分别为9.4%和41.4%。ALEX试验的更新显示，阿来替尼和克唑替尼治疗基线中枢神经系统（CNS）转移瘤患者的中位无进展生存期（PFS）分别为27.7个月和7.4个月。这些数据显示阿来替尼治疗脑转移瘤的的活性，以及延缓和预防脑转移瘤发展的潜力。值得注意的是，ALEX国际试验使用的阿来替尼剂量为600毫克，每天两次，而日本试验使用的剂量为300毫克，每天两次。目前尚不清楚中枢神经系统活性与剂量之间是否存在关系。最近的一项回顾性研究评估了阿来替尼在ALK阳性疾病伴有(≧1厘米)或有症状的中枢神经系统转移中的作用。大多数患者以前接受过一次TKI治疗。中枢神经系统反应率（CNS RR）为73.3%，中枢神经系统疾病控制率为100%，中枢神经系统反应持续期（CNS DOR）为19.3个月。所有有神经症状的患者在开始TKI后都得到了改善。即使对有较大转移瘤和症状的中枢神经系统疾病患者，阿来替尼可能是一个合理的选择。布吉替尼（ Brigatinib） 布吉替尼是一种高强效ALK TKI，对ROS1和T790M阳性疾病有活性。与阿立替尼相比，它具有更广泛的针对对克唑替尼耐药的突变的活性。最初，布吉替尼在克唑替尼耐药的情况下得到批准。随后,III期临床试验证明在未接受过治疗的患者中布吉替你相比克唑替尼的优越性。在克唑替尼耐药的背景下，对I/II期和II期试验(ALTA;ClinicalTrials.gov identifier:NCT02094573)的研究性分析中显示，在I/II期研究中，颅内反应率（RR）为53%，在ALTA研究中的以每天180 mg的剂量，并且有7天90 mg的导入剂量(arm B)的试验组中颅内反应率（RR）为67%。中位颅内无进展生存期（PFS）范围为14.6- 18.4个月。在未接受过治疗的背景下,可检测疾病患者中,ALTA-1L(Clinical- Trials.gov Identifi:NCT02737501)试验显示布吉替尼（ brigatinib）组颅内反应率（RR）为 78%，克唑替尼 （crizotinib）组颅内反应率（RR）为29%。与克唑替尼 （crizotinib）组相比，布吉替尼（ brigatinib）组的颅内疾病进展率较低(分别为19% 相比 9%)。我们预计布吉替尼将很快获得FDA的批准。色瑞替尼（Ceritinib）。色瑞替尼是第二代TKI，有针对ALK和ROS1的活性。在克唑替尼难治性疾病患者中，ASCEND-5 (clinicaltrial .gov identifier:NCT01828112)试验比较了色瑞替尼和化疗。在脑转移瘤患者中，色瑞替尼（ceritinib）组的无进展生存期（PFS）为4.4个月，而化疗组的布吉替尼（ brigatinib）组为1.5个月组。可测量疾病患者的颅内反应率（RR）为35%，色瑞替尼（ceritinib）组的中位反应持续期（DOR）为6.9个月。ASCEND-2 (ClinicalTrials.govidentifier:NCT01685060)试验显示颅内RR相似，为33%;中位DOR为9.2个月，颅内PFS为5.4个月。对未接受过治疗（treatment-naıve）患者,ASCEND-4(NCT01828099)研究比较色瑞替尼与化疗。在可测量的疾病患者中，色瑞替尼的颅内RR为72.7%，化疗的为27%。脑转移瘤组的PFS为10.7个月，化疗组为6.7个月。色瑞替尼组中位颅内反应持续期为16.6个月。尽管色瑞替尼的中枢神经系统活性水平较高，但由于胃肠道不良事件发生率较高，该药物的使用频率较低。第三代TKI劳拉替尼（Lorlatinib）。劳拉替尼是一种强效的脑穿透性TKI，可以抑制ALK、ROS1，对大多数ALK耐药性突变，包括Gly1202Ar。根据对ALK阳性和ROS1-重排患者人群进行治疗前的第一阶段试验的结果，(在阿来替尼或色瑞替尼失败后)FDA批准了劳拉替尼用于第三和二线背景下。在随后的II期临床试验中,劳拉替尼在未接受过治疗的患者中,达到颅内反应率为66.7% 在克唑替尼难治的患者中颅内反应率为87% ,在接受两个或两个以上的TKIs治疗的患者中颅内反应率为53.1%,在以前接受过至少一个ALK TKI治疗的患者中颅内反应率为63%。除了它的效力,劳拉替尼最重要的方面之一是其针对Gly1202Ar耐药的突变,这可能发生在用第二代TKI治疗之后。劳拉替尼是阿来替尼或布吉替尼治疗后有中枢神经系统（CNS）进展的患者唯一可能有挽救作用的全身性治疗。总之，对于新诊断的ALK阳性NSCLC伴有有症状的脑转移瘤患者，我们建议局部治疗(SRS治疗，手术)后使用阿来替尼。对于无症状的脑转移瘤患者，我们推荐阿来替尼作为一线治疗(图1C)。有症状的脑转移瘤患者使用克唑替尼出现进展时，我们建议局部治疗症状性中枢神经系统疾病，然后使用阿来替尼或布吉替尼。对于使用克唑替尼出现疾病进展的和无症状脑转移瘤患者，我们推荐阿来替尼或布吉替尼(图1D)。ROS-1重组NSCLCROS1阳性的疾病约占NSCLC患者的1% - 2%。在这一亚组患者中，脑转移瘤的发病率变化很大，从3.2%到36%不等。克唑替尼（ Crizotinib）被FDA批准用于ROS1阳性疾病，色瑞替尼在该患者人群中表现出活性。在使用克唑替尼治疗期间，大约30%的患者可能出现中枢神经系统转移。克唑替尼在ROS1阳性疾病中最大的研究没有评价颅内反应率（RR）。脑转移瘤（BMs）患者中位无进展生存率（PFS）较低。因此，对克唑替尼（crizotinib）在ROS1 -重排肿瘤伴脑转移瘤（BMs）患者中的活性仍然很大程度上是未知的。在II期研究中，色瑞替尼（ceritinib）显示颅内RR为25%。在这个人群中劳拉替尼得到评估,克唑替尼有穿透性的患者颅内RR为53%，未接受过克唑替尼治疗（ crizotinib-naıve）的患者的颅内RR为66.7%。对于有ROS1阳性疾病伴的有症状的脑转移瘤患者，我们建议进行局部治疗在接着使用克唑替尼。对于那些小而无症状的脑转移瘤患者，启动克唑替尼并监测颅内疾病是合理的。对于多发性或大型脑转移瘤患者，我们建议局部治疗接着使用克唑替尼治疗。综上所述，NSCLC的治疗在过去几年发生了巨大的变化。生物标志物导向的治疗改善了中枢神经系统反应、全身反应、生存质量、无进展生存率（PFS），有时甚至是总体生存率（OS）。在无症状的脑转移瘤患者中，一线TKIs可推迟局部治疗和延迟CNS进展。因此，对每位转移性非鳞状非小细胞肺癌患者进行广谱分子检测至关重要。液体活检正成为一种简便、快速的方法来检测靶向改变和评估对TKIs的耐药机制。免疫检查点抑制剂对脑转移瘤患者的疗效一般；然而，数据仍然相当有限。对于无驱动因子改变的患者，我们建议对无症状的小脑转移瘤患者进行监测，对有症状或多发性脑转移瘤患者进行局部治疗后再进行全身治疗。我们预计NSCLC患者的治疗将继续加速发展。NSCLC患者的未来比以往任何时候都更加光明。
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