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上海交通大学医学院附属仁济医院 根据最新的全国疾病负担流行病学调查结果，2017年因肝硬化或其他慢性肝病死亡的比率为292/10万，全年死亡人数约40万，排中国全因死亡的第14位，较1990年全因死亡的第15位提升了一位。中国慢（加急）性肝衰竭联盟内15家三甲医院最新完成的3970例慢性肝病急性加重住院患者的CATCH-LIFE前瞻性流调资料显示，至少65%肝硬化或其他慢性肝病死亡病例来自于慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。 目前我国作为一个肝病大国在应对非肿瘤性肝病死亡的诊疗方面存在两个重要的临床需求。首先是如何建立一个由中国临床证据支持的慢性肝病急性加重患者的分层诊疗体系，以达到极低病死率患者在基层医院按标准治疗规范治疗，高病死率风险的患者尽早转入专科病房进行诊疗。其次是如何通过高质量中国证据形成由循证证据制订的适合HBV高流行区的ACLF诊断标准，以利于专科医生精准地将ACLF患者从高死亡风险患者中诊断出来，及时早诊早治或者尽早决定需要移植的患者以降低ACLF病死率。 如何建立高质量中国证据支持的ACLF诊断标准是上述需求的重点。目前HBV高流行区的学者对于存在的多种ACLF诊断标准有较为尖锐的争论。关键点在于全身器官受损与未受损的慢性肝病患者是否可以使用同一种标准诊断ACLF，尚未有结论。 肝硬化以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）存在以肝脏为核心病变的全身各脏器慢性损伤。肝硬化被认为是以肝脏为原发疾病的各器官慢性损伤性疾病，主要机制在于肝硬化门静脉高压导致各重要器官灌注异常产生的损伤。在诱因打击下容易出现多器官损害及衰竭。尤其是肾脏在门静脉高压影响下长期低灌注，在同等的诱因打击下，肾衰竭更早于其他脏器衰竭出现。对于非酒精性脂肪性肝病患者，代谢异常导致脂肪堆积累及全身器官，是全身器官受损的基础。占脂肪肝10%~15%比例的NASH患者，组织炎症不仅出现在肝脏也分布在心血管、肺、神经及肾脏等肝外重要脏器。因此NASH患者同样存在除肝脏外的全身器官慢性受损。尽管尚未进入肝硬化阶段，NASH患者在遭受诱因打击后发展的ACLF也可能表现与肝硬化相似的多器官损害及衰竭。 占HBV高流行区85%~90%人口数量的中国，20年前主要的慢性肝病种类为非肝硬化慢性乙型肝炎。上述患者因病理上没有肝硬化表现，不存在肝外脏器的慢性损伤，如在长期门静脉脉高压诱因下因灌注异常导致的慢性损伤。同时也不存在与脂肪性肝炎类似的全身炎症导致的肝外脏器的慢性损伤。因此在HBV再激活［核苷（酸）类似物停药或耐药复发］、未经核苷（酸）类似物抗病毒治疗的患者HBV DNA大量复制或酗酒等诱因打击下，肝脏受损及衰竭［TBil及国际标准化比值(INR)明显升高］为核心临床表现，仅在疾病终末阶段才出现肝外器官的衰竭。2002年前，上述患者在中国有个专用的名词：慢性重症肝炎。 从上述是否存在累及全身重要脏器的慢性损伤，可以解释ACLF临床表现上存在的不同差异：累及全身重要脏器慢性损伤的慢性肝病患者（西方型），ACLF临床表现为多脏器的衰竭，肾脏是最早出现的器官之一。未累及肝外脏器的慢性肝病患者（东方型）以肝衰竭（TBil和INR）为早期﹑主要临床表现，仅在疾病晚期才出现多脏器衰竭。以上两种类型的ACLF患者可否使用同一种诊断标准是需要解决的关键问题。 其次，对于以不同病因肝硬化为基础的ACLF患者是否可以使用相同的器官衰竭诊断界值，还有待解决。 目前对于肝衰竭存在不同的界值，如欧洲以TBil＞12倍正常值上限作为肝衰竭的界值，其来源于脓毒血症关于肝衰竭的诊断界值。但在亚太肝病学会（APASL）以TBil＞5倍正常值上限联合INR＞1.5作为肝衰竭的诊断界值，在中国则以TBil＞10倍正常值上限联合凝血酶原活动度＜40%（相当于INR＞1.5）作为肝衰竭的诊断界值。上述肝衰竭界值的形成均来源于不同的专家共识。要解决上述争议，需要通过真实世界收集的高质量大队列数据，获得由循证证据支撑的器官衰竭诊断界值。 为了上述目的，欧洲、南美洲和中国分别成立了慢（加急）性肝衰竭多中心研究联盟，分别在酒精性肝硬化、脂肪肝以及HBV这3类不同病因的高流行地区开展全球关于ACLF诊断标准的大规模临床研究。上述3个地区的多中心研究小组均以CLIF（chronic liver failure） Consortium命名，分别为EASL-CLIF Consortium、South America CLIF Consortium以及Chinese CLIF Consortium。欧洲CLIF 联盟由29家医院组成，纳入的主要以酒精性肝硬化为主的ACLF患者。南美洲CLIF联盟由以巴西为发起国的南美多国20余家医院组成，入组的是以肥胖、糖尿病为代表的NASH为基础肝病的ACLF患者。中国CLIF 联盟于2017年在上海召开的APASL年会成立，主要成员为2015年开展ACLF多中心临床研究的当届中华医学会肝病分会青年委员。中国CLIF联盟收集的主要患者以HBV为主要病因，包括肝硬化及非肝硬化的ACLF患者。 为了达到一流的临床研究质量，中国CLIF与欧洲CLIF联盟紧密合作，使用与欧洲多中心研究相同入排标准和疾病观察指标对中国患者进行标准化研究，研究数据向欧洲EASL-CLIF联盟公开并共同进行分析以确保研究的高质量。下面简单介绍中国CLIF 联盟开展的Chinese AcuTe-on-CHronic LIve FaliurE (CATCH-LIFE) 研究。 1 CATCH-LIFE研究目的 1.1 建立一个由中国临床证据支持的慢性肝病急性加重患者早期分层诊疗体系的需求 CATCH-LIFE前瞻性收集2015-2019全国15家三甲医院的近4000例患者流行病学调查资料发现中国人群慢性肝病急性加重住院患者由三类短期病死率差异巨大的群体组成。疾病快速恶化、3个月病死率＞30%的ACLF患者，1年病死率10%左右的肝硬化急性失代偿并发症患者以及一群极低病死率（1年病死率＜3%）的慢性肝病肝损伤患者。 慢性肝病急性加重患者的首次就诊通常是由门诊或急诊内科医生完成。在专科医生缺乏的广大农村地区内科医生还将负责上述患者首次就诊后1~2周内的诊疗和观察。由于慢性肝病急性加重患者中混杂了高病死率的ACLF患者，将该部分ACLF患者尽早鉴别并及时转诊三级医院进行专科诊治对首次就诊非专科医生的肝病诊断能力带来了极大挑战。绝大多数情况下非专科医生并不具备完成上述任务的能力，导致ACLF患者无法获得早诊早转早治的机会，形成目前转诊至三甲医院专科病房大多数为中晚期ACLF患者的状况。因此，如何通过高质量的中国证据为基层非肝病专科医生研发一款简便、可操作和可普及的快速疾病预后判断模型并以电子化形式方便使用，是建立慢性肝病急性加重患者的早期分层诊疗体系的关键。 1.2 源于高质量循证证据制订适合HBV高流行区的ACLF诊断标准需求 对于及时转诊至专科病房、具短期高死亡风险的患者，如何准确判断其中真正高病死率的ACLF患者并根据严重程度确定包括肝移植在内的治疗方案是降低ACLF病死率的重要手段。中国处于HBV高流行区, ACLF患者病因主要是HBV感染相关。基础慢性肝病包括肝硬化和非肝硬化患者；ACLF既可来自肝硬化代偿期患者又来自肝硬化失代偿期患者。然而2015年前没有一项大型研究是以HBV高流行区慢性肝病患者为研究人群制订相应的ACLF诊断标准。如主流的APASL研究不纳入肝硬化失代偿患者；欧洲EASL-CLIF研究几乎没有非肝硬化患者，美国的NACSELD纳入肝硬化有脓毒血症患者为研究对象。故在上述背景下，来源于中国，以HBV病因为主、包含肝硬化及非肝硬化慢性肝炎患者、也包含代偿期肝硬化与失代偿期肝硬化患者的真实世界大规模高质量临床研究将有可能形成源于中国证据的ACLF诊断标准。又因其人口占HBV高流行区的85%~90%，将成为东方型ACLF的诊断标准。 2 CATCH-LIFE研究的目前进展 为了满足上述重要临床需求，探索慢性肝病急性加重患者的早期分级诊疗体系以及建立HBV高流行区ACLF诊断标准，以上海仁济医院李海教授为牵头人的全国十五家三甲医院组成了中国慢（加急）性肝衰竭联盟, 在2015-2019年期间建立了2个慢性肝病急性加重患者自然病程的前瞻性研究队列：2015-2016年入组2600例患者的探索队列（CATCH-LIFE investigational cohort，NCT02457637）以及2018-2019年入组的1370例验证队列（validation cohort，NCT03641872）。该系列研究以建立ACLF诊断标准为设计目的，属于含明确目标与设计的真正前瞻性研究。与以抗HBV治疗为目的设计研究相比，以后却将数据用于建立诊断标准的前瞻性收集数据的临床研究属于不同质量的研究。 从2015年1月至2016年12月，CATCH-LIFE研究的探索队列筛选了近5000例患者，最终连续入组了2600例各种病因的慢性肝病（肝硬化和非肝硬化）急性加重住院的患者。2018年7月至2019年1月的验证队列筛选了2000余例患者，最终连续入组了1370例慢性肝病急性加重患者。上述患者住院期间按设计方案定期收集临床资料，出院后每月进行1次电话或门诊的连续随访，探索队列随访直至入组后的36个月，验证队列随访至出院3个月。 该项多中心、前瞻性临床研究的主要特点是对慢性肝病急性加重住院患者进行为期最多28 d的住院病程观察，按照各种疾病自身转归特点，自然分出短期高病死率（即ACLF患者）、中等偏低病死率（慢性肝病急性失代偿患者）以及极低病死率患者。然后通过统计分析获得区分不同预后疾病的诊断标准。 80%的患者采集有入院首日的生物标本库。该项研究遵从严格的质量控制，从研究设计开始，预先规范数据项，通过电子数据捕获系统电子化采集数据，年度现场数据核查以及通过中央存储归档可追溯原始数据，以确保以各种方式进行质量控制。整体研究的失随访率保持在非常低的水平，探索队列1年失访率为5.1%，验证队列3个月失访率为17%。在合计4000余例患者中，病因为HBV感染高达70％，70%（1833例）CT/MRI诊断为肝硬化。中国CATCH-LIFE研究尽管产生成果较晚，但其对研究高质量的坚持，有望成为代表东方型ACLF的扎实证据。 该项研究有两项创新性发现。首先，在3项传统急性失代偿（1个月内出现的失代偿），临床表现（显性腹水、门静脉高压食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病）基础上出现黄疸（TBil超过正常值5倍）和明确部位感染形成的新急性失代偿标准（中国CLIF定义的急性失代偿）可以将极低短期病死率的非急性失代偿患者（90 d病死率为1.1%）快速地从慢加急性肝疾病患者中鉴别出来。而使用传统或EASL-CLIF定义的急性失代偿标准，在相同中国人群中获得的非急性失代偿患者90 d病死率为4%左右。因此中国CLIF定义的急性失代偿具有更强区分极低死亡患者的能力。 其次，本项研究建立了一种完全基于循证数据的针对乙型肝炎肝硬化患者的5个器官衰竭评分系统［循环衰竭因其低（0.9％）患病率而被排除］，其中出现任一脏器衰竭的急性失代偿患者均可诊断为ACLF（中国CLIF-ACLF标准）。单器官衰竭定义为：肝衰竭（胆红素≥ 22.0 mg/dl）、凝血衰竭（INR≥2.0）、肾衰竭（肌酐≥ 1.5 md/dl）、呼吸衰竭（呼吸辅助通气技术）以及神经衰竭（Ⅱ度或以上肝性脑病）。ACLF的严重程度分级则根据器官衰竭数量，即出现1个器官衰竭为ACLF-1级，2个器官衰竭为ACLF-2级，3个或以上器官衰竭为ACLF-3级。上述ACLF诊断标准可以将总体90 d病死率为16.5%的急性失代偿患者区分为真正高病死率的ACLF患者（90 d病死率为32.5%，1、2、3级的病死率分别为23%、47%和78%）以及非高病死率的非ACLF患者（90 d病死率为4%）。 从初步的分析来看:（1）乙型肝炎肝硬化ACLF患者在临床表现上存在与酒精性肝硬化患者相似的多脏器衰竭临床表现，因此基于全身重要器官的慢性损害这一共同的病理生理基础，采用多脏器衰竭的诊断标准不仅适合于酒精性肝硬化也适合于乙型肝炎为病因的肝硬化ACLF患者。（2）乙型肝炎肝硬化ACLF患者的器官衰竭cut-off界值与酒精性肝硬化存在差异。首先单独的循环衰竭在乙型肝炎肝硬化ACLF患者中发生率极低，不能作为ACLF的诊断标准；其次肝衰竭的诊断界值在乙型肝炎肝硬化患者中被大幅提高至22倍，与酒精性肝硬化明显不同。其余的INR、肌酐与肝性脑病严重程度在诊断各器官衰竭的界值上也存在差异。 中国CATCH-LIFE研究后续将分析非肝硬化（以CT影像学区分肝硬化）的慢性乙型肝炎患者，对于这类HBV高流行特有ACLF患者以单纯肝衰竭还是多脏器功能衰竭进行ACLF诊断将给出循证证据的答案。 中国CATCH-LIFE研究还通过收集的不同时期、不同转归结局的ACLF以及非ACLF患者保存在中央标本库的数千份血样品，在两项国家重大专项课题（2018ZX10723203和2018ZX10302206）以及一项疾病队列的国家重点研发计划(2017YFC0908100)的资助下进行蛋白芯片、代谢组高通量预警、预后生物标志物的筛选，有望获得具产业化前景的ACLF预警、预后判断诊断试剂盒。 |
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