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肝脏是人体能够再生的少数器官之一。当因肝脏创伤或者慢性疾病而导致肝脏损伤时，肝细胞通过分裂实现肝组织的再生和修复。肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效方法。中国是肝病高发国家，各类肝病患者约1亿余例，终末期肝病患者800余万例。脂肪肝供肝肝移植严重影响肝移植手术成功率和患者的预后，但其分子机理尚不明确。因此，探究在肝脏受损或者部分切除时，脂质代谢紊乱对肝脏组织再生的影响具有重要意义，可能提高脂肪肝等边缘供体的应用价值，为解决供肝严重缺乏、缓解肝移植候选者数量增加提供新思路。 中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员课题组的前期研究结果表明，CREBZF在感应胰岛素信号、调节肝脏脂质合成代谢方面发挥重要作用；CREBZF的高活化可能与非酒精性脂肪肝的发生发展和人类血脂异常的发病机制有关（Zhang F, Li Y, et al，Hepatology，2018），为了探究肝脂代谢关键因子CREBZF是否在肝再生过程中发挥潜在的调控作用, 因此我们构建了肝特异敲除（CREBZF LKO）和腺相关病毒介导的肝脏过表达CREBZF转基因小鼠，证实无论是在部分肝切除还是在四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型中，CREBZF都在肝再生的过程中发挥着重要作用。 此外，该研究还发现CREBZF可以通过结合细胞增殖和肝脏再生关键因子STAT3蛋白的连接区域（Linker domain），抑制STAT3蛋白的二聚化和激活，进而抑制其下游增殖相关基因的表达，加重炎症细胞侵袭和肝损伤，抑制肝脏再生。 为了进一步验证CREBZF通过STAT3调控肝再生，我们采用STAT3特异性抑制剂Cucurbitacin I进行实验，我们发现用STAT3抑制剂处理小鼠肝原代细胞可以降低由CREBZF缺失引起的增殖关键调控基因CyclinD1的表达增加。同时在部分肝切除条件下，抑制剂处理小鼠也能够显著降低CREBZF LKO小鼠增强的肝再生能力，进一步证明了CREBZF通过调节肝脏STAT3活性来调控肝再生进程的新机制。然而，在研究过程中，我们发现，CREBZF对肝脏再生的影响与脂代谢调控无关。 该研究揭示了脂质代谢关键因子CREBZF作为一个辅转录调节因子来负调控STAT3的活性，进而抑制肝组织再生的分子机制。CREBZF-STAT3途径可能是一个重要的细胞内信号以防止肝脏过度再生并维持标准的肝脏质量。如果靶向调节CREBZF的活性可能为肝移植之后激活肝脏再生以及急性肝衰竭、非酒精性肝炎、肝癌等终末期肝病的治疗提供新的治疗思路。 |
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