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1 解放军医学院 2 解放军总医院第五医学中心 1 肝衰竭合并真菌感染的高危因素 1.1 抗菌药物及激素的使用 肝衰竭患者免疫力严重受损，往往合并各种感染，在真菌感染前，大多数患者已发生细菌感染，其中，大肠埃希菌和克雷伯菌是最常见的，多种细菌的混合感染及重复感染亦较常见，临床上常用三代头孢菌素，喹诺酮类和碳青霉烯类抗生素进行抗感染治疗。另外，临床上不合理使用抗生素情况也比较多，许多患者应用抗生素起点高、剂量大、疗程长，治疗中存在不必要的联合用药和不依据药敏结果盲目用药的情况，在增加真菌感染风险的同时抗生素本身也会对肝脏造成损伤。抗生素在杀灭细菌的同时还可杀灭和抑制正常菌群，尤其是肠道正常菌群，导致肠道菌群失调，益生菌减少，致病菌增多，机体抵抗力进一步下降，导致肠道真菌的过量生长。肠道细菌和真菌的增殖会增加肝脏损伤并形成恶性循环。有研究显示，益生菌在某种程度上可以减少危重患者侵袭性真菌感染（IFI）的发生率，而且肠道微生态治疗必须作为肝衰竭患者综合治疗不可或缺的一部分。大量真菌可以通过肠壁侵袭至腹腔，引起真菌性腹膜炎并进一步扩散，且自发性真菌性腹膜炎比自发性细菌性腹膜炎预后更差，其病死率比自发性细菌性腹膜炎更高。研究表明，使用广谱抗生素会导致肠道菌群紊乱，念珠菌成为主要菌群，它可以易位至体内的组织和器官，成为IFI的重要来源。此外，为了减轻肝细胞的炎症反应，促进黄疸的消退，临床上常加用糖皮质激素，在输血制品、补充白蛋白及人工肝血浆置换过程中，为了预防过敏反应常用小剂量的激素。有研究报道，激素的大量长期使用是引起感染的重要危险因素，且高剂量、长疗程使用激素与发生IFI风险呈正相关。激素可显著抑制细胞免疫和体液免疫，使机体免疫力大大降低，还可导致白细胞吞噬能力下降，菌群失衡，易于感染真菌。有研究显示，ACLF患者在应用激素治疗过程中，侵袭性曲霉菌的发生率会增加，同时也可发生念珠菌血症和巨细胞病毒感染。抗生素和激素的使用时间及剂量与发生真菌感染密切相关，这两者都可以引起微生态紊乱、真菌大量繁殖。 1.2 侵入性操作 肝衰竭患者由于病情危重，治疗中常需要实施一些侵入性操作，如深静脉置管、经外周静脉置入中心静脉导管置管、腹腔穿刺、胸腔穿刺、留置导尿、人工肝等。这些侵入性操作会大大增加医院内感染的风险，一方面侵入性操作能直接破坏机体的防御屏障，为真菌的入侵提供了通道；另一方面皮肤表面或环境中的真菌会随之进入体内，增加真菌感染的机会。另外，由于医护人员的不熟练操作和无菌观念不强等原因，进一步加大了感染的风险。多项研究显示，进行侵入性操作是肝衰竭患者发生真菌感染的高危因素。因此，在临床工作中要严格执行无菌性操作，规范各种侵入性操作的规程，以减少医院内真菌感染的发生。 1.3 白细胞减少及MELD评分升高 晚期肝病患者，肝功能严重受损，导致其合成补体、抗体、趋化因子等能力降低，同时合并细胞及体液免疫损伤，容易发生各种细菌、真菌感染。白细胞作为机体最重要的免疫细胞，能有效抵抗细菌感染，肝衰竭患者由于免疫严重受损，白细胞减少极为常见，常预示容易发生感染。研究表明，肝衰竭合并真菌感染的危险因素有多种抗生素联合使用、白细胞减少和侵入性操作等。MELD评分采用总胆红素、凝血酶原时间和血清肌酐以及肝病原发病因进行评分，常用于终末期肝病患者病情严重程度和预后的评价，评分越高表示肝衰竭越严重，短期内死亡的风险越大。陈妍雯等研究显示，MELD评分升高是肝衰竭患者真菌感染的危险因素，更高的MELD评分与真菌或细菌的感染显著相关，并提示预后不良。 1.4 其他因素 有研究发现，合并糖尿病是重型肝炎患者发生院内感染的高危因素；较高的HBV DNA载量是ACLF继发IFI的独立危险因素；失代偿性肝病患者发生隐球菌性脑膜炎和隐球菌血症的风险增加了24倍。 2 肝衰竭合并真菌感染的临床特点及诊断方法 2.1 临床特点 肝衰竭继发IFI以肺部感染最多见，其次为消化道、泌尿道、血液及腹腔。引起IFI的病原体可分为两类：真性致病菌和条件致病菌。真性致病菌比较少，主要包括组织胞浆菌与球孢子菌，它们可以侵入正常宿主或者免疫低下的患者引起疾病，其中在免疫力严重受损的患者中感染真性致病菌通常是致命的。条件致病菌主要有念珠菌和曲霉菌。IFI中最常见的病原体主要是念珠菌，其中白念珠菌占50%以上，近年来非白念珠菌也成为IFI的致病原因。肝衰竭的患者感染真菌主要菌属为假丝酵母菌属、曲霉菌属，感染前3位的分别为白色假丝酵母菌、曲霉菌、光滑假丝酵母菌。肺部真菌感染常表现为寒战发热、咳嗽、咳痰、痰液黏稠、气促，严重者可能有呼吸困难、精神症状等，特别是曲霉菌性肺炎，呼吸困难呈进行性加重；口腔感染可出现口腔黏膜白斑；消化道感染常表现为顽固性腹泻且大便可呈泡沫样、豆渣样或黏液样便；泌尿道感染症状不是很明显，可有尿频、尿急、尿痛的症状，还可伴有尿道瘙痒，主要表现为患者尿检培养结果为阳性；血液感染的患者，常表现为感染后1~2 d高热不退，黄疸加重、皮肤见瘀点瘀斑等；腹腔感染中表现为腹痛、腹胀，腹部柔韧感明显，但腹膜刺激征不典型。由上可知，发生真菌感染的临床表现特异性差，容易被原发症状所掩盖，且常伴有细菌感染，导致真菌检出率低，早期临床诊断和治疗难度大，容易误诊和漏诊。 2.2 诊断方法 侵袭性真菌感染目前采用分层诊断体系分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别，主要由危险(宿主)因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学4部分组成，组织病理学仍是IFI诊断的金标准。肝衰竭合并真菌感染的患者由于临床上缺乏特异性表现，目前还没有快速、准确诊断真菌感染的有效方法，当临床上出现以下表现时应高度怀疑IFI的可能性：（1）无法明确病因的长期发热，特别是应用广谱抗生素治疗48~72 h无效或体温控制后复升；（2）外周血白细胞升高，使用广谱抗生素无法控制；（3）影像学上肺部CT出现光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等典型真菌感染表现；（4）合并腹水时经积极对症治疗，腹水再次增加或出现肝性脑病等情况；（5）患者血清及无菌体液中G试验、GM试验结果持续阳性且检测数值持续升高。对于此类患者应进一步送检真菌相关检查，寻找真菌感染的病原学依据。 3 肝衰竭合并真菌感染预后的影响因素 3.1 宿主因素 肝衰竭时肝细胞持续损伤导致异常宿主免疫反应、全身炎症反应和感染，肝衰竭患者因肝细胞大量坏死，肝内单核-巨噬细胞系统受损，导致巨噬细胞及白细胞黏附功能降低，肝脏解毒功能下降会使肠道细菌通过门静脉系统易位引起全身感染。肝脏网状内皮系统对循环中病原菌、内毒素等有害物质清除能力降低甚至丧失，一旦发生真菌感染后其预后较差，患者病死率增加。慢性肝衰竭患者病情较重、病程较长，其发生医院内感染的死亡风险明显高于亚急性肝衰竭。郭爱斌等研究显示，高龄、合并糖尿病、合并真菌感染是导致肝衰竭患者死亡的高危因素。影响肝衰竭合并真菌感染患者预后的宿主因素主要有并发症数量、Child-Pugh分级等，肝衰竭患者由于肝功能严重受损，会出现一系列的并发症，如胸腹水、自发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病等，进一步影响机体的免疫功能，导致免疫力严重下降，容易并发细菌和真菌的感染，病死率增加。因此，肝衰竭合并真菌感染患者的并发症数量越多及Child-Pugh评分越高的患者预后越差。 3.2 真菌感染 种类不同的真菌种类对患者的预后影响不同，有的真菌侵袭力比较强，如曲霉菌，容易侵犯到深部组织器官，造成多器官功能衰竭。据相关文献报道，感染假丝酵母菌的患者病死率约为30%~40%，而感染曲霉菌患者病死率高达50%~100%。林芳等研究发现，侵袭性曲霉菌对肝衰竭病情影响最显著，预后最差，其次是侵袭性念珠菌感染，浅部真菌感染影响最小。陆晖等研究也发现侵袭性毛霉菌感染对肝衰竭患者病情恶化的影响最大，酵母菌感染（白色假丝酵母菌为主）对病情影响最小。 3.3 抗真菌疗效 目前，肝衰竭的预后评估系统主要包括Child-Pugh评分、MELD评分及在其基础上改进的各种评分系统。最近，我国学者应用促甲状腺激素等指标建立了HBV-ACLF新型预后模型HINT，HINT评分与其他评分相比更加简便，用于预测患者30 d病死率的性能更高，连续检测促甲状腺激素水平，有助于预测HBV-ACLF患者的临床病程。有文献报道，MELD-Na评分对HBV-ACLF的短期预后具有一定的预测价值。有研究显示，ACLF的严重程度及器官衰竭的发生，与Kupffer细胞产生的可溶性抗原CD63、甘露糖受体密切相关，并且能更准确的预测ACLF患者的28、90、180 d的病死率。Fischer等研究还发现IL-10和IL-17升高与ACLF患者的90 d病死率相关。在肝衰竭患者中，感染是治疗上要面临的主要挑战，合并真菌感染后的预后更差，目前临床上常用的抗真菌药为多烯类、三唑类和棘白菌素类，抗真菌的疗效与这类患者的预后密切相关。一旦临床上考虑有真菌感染，抗真菌药物应该尽早加以使用。终末期肝病合并真菌感染的患者应用卡泊芬净治疗的疗效明显、安全性较好。对于ACLF合并侵袭性肺曲霉菌病患者，唑类抗真菌药可延长生存时间，且常规剂量的伏立康唑对肝脏没有明显副作用。有研究表明，抗真菌的疗效与是否合并肝性脑病和抗真菌药物的使用时间是否＞14 d密切相关。 4 小结 临床医师应该熟练掌握肝衰竭合并真菌感染的临床特点，同时了解肝衰竭并发真菌感染的危险因素，做到提前发现，及时治疗，对存在高危因素的患者应加强监测。另外，对于已经感染真菌的肝衰竭患者要了解影响其预后的危险因素，针对具体情况积极有效救治，尽可能降低其病死率和提高生存质量。目前国内外学者对肝衰竭合并细菌感染相关研究较多，但对合并真菌感染研究报道较少；对肝衰竭合并真菌感染的危险因素研究的较多，但对于预后方面的研究报道比较少，所以，影响肝衰竭合并真菌感染预后相关因素还值得进一步研究，来更好的指导临床医生采取有效措施降低其病死率。 引证本文：王宇, 胡瑾华. 肝衰竭合并真菌感染发病特点及预后影响因素[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 419-423. |
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