【原】Jak2抑制剂可能成为治疗肝硬化门静脉高压的一种全新方法

译者：娄丽丽（吉林大学第一医院 肝病科）

来源：临床肝胆病杂志

原题

Janus-kinase-2 relates directly to portal hypertension and to complications in rodent and human cirrhosis.

[Gut, 2015, Sep 17.]

血管紧张素II(AngII)通过血管紧张素II-1型受体(AT1R) 激活了激酶2通路，随后又激活Rho蛋白激酶,该通路可能导致实验性动物及人类肝纤维化。本实验研究了激酶2和实验性动物及人类门静脉高压的关系。

该研究分析了49例人类肝脏样本中JAK2 / ARHGEF1信号组件的mRNA和蛋白质水平,及其与门脉高压临床指标的相关性。相对地,在具有SM22启动子(SM22Cre+-Jak2f/f)的floxed-Jak2基因敲除小鼠中，肝纤维化可以通过胆管结扎(BDL)、四氯化碳被诱导出。

该研究也分析了健康小鼠和肝纤维化小鼠成纤维母细胞的转录和收缩情况。在两组不同的小鼠肝硬化模型（BDL, CCl4,）中，通过利用微球技术和离体肝脏灌注实验来评估JAK2抑制剂AG490的急性血液动力学效应。在肝硬化中，JAK2 / ARHGEF1通路组件的转录上调水平，取决于病原学、肝硬化的严重程度及并发症(终末期肝病模型(MELD)评分, Child评分以及腹水,高风险性的静脉曲张,自发性细菌性腹膜炎)。

在肝纤维化诱导中，缺乏Jak2的SM22Cre+- Jak2f/f 小鼠比SM22Cre--Jak2f/f 小鼠更不容易发展为肝硬化及门脉高压。缺乏Jak2的SM22Cre+-Jak2f/f 小鼠中被激活的成纤维细胞会表达出更少的胶原蛋白及纤维标志物。在体外实验中，Jak2抑制剂AG490可以抑制激活的肝星状细胞。在肝硬化老鼠中,AG490可以降低肝血管阻力，从而降低门脉高压。

在人类肝硬化中，肝JAK2/ARHGEF1/ROCK的表达与门脉高压和失代偿期肝硬化相关。在功能低下的成纤维细胞实验和强效Jak2抑制剂实验中，Jak2的缺失可以降低门脉高压。因此,Jak2抑制剂,作为其他指标已经在临床使用,可能成为治疗肝硬化门静脉高压的一种全新的方法。

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