陈晓春：关注非阿尔茨海默病痴呆的临床诊断

学者介绍：陈晓春，福建医科大学附属协和医院神经内科，教授、主任医师。

非阿尔茨海默病痴呆(non-Alzheimer's dementia，NAD)是指除阿尔茨海默病(AD)以外其他类型痴呆的总称，病因包括血管性痴呆(VaD)、神经变性病痴呆以及继发于其他疾病的痴呆。相对于AD而言，目前国内外对NAD诊断方面的关注比较少，笔者对NAD诊断相关的一些热点问题加以阐述。

一、NAD的流行病学现状

流行病学调查资料显示，在全球60岁及以上人群中，痴呆的患病率为5％-7％，2010年全球痴呆患者已高达3560万人，其中NAD占痴呆总数的30％-45％。常见NAD包括：VaD、路易体痴呆、额颞叶痴呆和帕金森病痴呆等；少见的NAD包括：正常压力性脑积水及继发于其他疾病(如感染、肿瘤、中毒和代谢性疾病等)的痴呆，占痴呆的5.0％-6.4％。还有相当一部分NAD，由于与AD并发而未纳入流行病学统计中，推测NAD在痴呆中所占的比重可能更高。VaD是最常见的NAD类型，也是最常见的非变性病痴呆，占痴呆患者的15％-20％，某些地区或国家甚至超过20％。我国65岁以上老年人中，痴呆和VaD的患病率分别为5.14％和1.50％，VaD约占总痴呆患病率的29.2％。

路易体痴呆在NAD中第二常见，是仅次于AD的最常见的变性病痴呆，占痴呆的5％-10％，65岁以上老年人中的患病率为3.6％-6.6％。帕金森病痴呆约占痴呆的3.6％，65岁以上老年人中的患病率约为0.5％，由于在临床表现、影像学改变及神经病理损害方面与路易体痴呆有很多共同点，有观点认为帕金森病痴呆可能是路易体痴呆疾病谱的一部分。额颞叶痴呆占痴呆的5％-10％，是早发性痴呆的主要病因，发病年龄集中在45-65岁，患病率为1.5％-2.2％。

继发于其他疾病的NAD，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)或单纯疱疹病毒感染、克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、脑肿瘤、亨廷顿病、维生素B12缺乏和甲状腺疾病(如桥本脑病)等，在病因上分别归属于感染性、免疫和肿瘤相关性(副肿瘤综合征)、遗传缺陷性、中毒和代谢性脑病引起的痴呆，占所有病例的5.0％-6.4％。

二、NAD病因和临床特征的识别

痴呆的诊断主要根据家属或照料者的病史描述、认知功能及精神行为症状的神经心理评估，以及神经生物化学、神经遗传学标志物和神经影像学的检测。研究显示，NAD诊断标准的敏感度大多不超过70％，最低的甚至仅10％，早期诊断困难重重，尤其是那些起病隐袭、缓慢进展的变性病痴呆。

然而，NAD早期识别的重要意义在于及时发现那些可治疗的痴呆。这些痴呆多表现为快速进展性痴呆(rapidly progressive dementias，RPD)，通常在数天、数周(急性)或数月(亚急性)发展为痴呆。其可能的病因可归结为“VITAMINS”，依次序分别代表血管性(vascular)、感染性(infectious)、中毒和代谢性(toxic-metabolic)、自身免疫性(autoimmune)、转移癌/肿瘤(metastases/neoplasm)、医源性/先天性代谢缺陷(iatrogenic/inbom elror of metabolism)、神经变性(neurodegenemtive)以及系统性/癫痫(systemic/seizures)引起的痴呆。因此，对于RPD的诊断需要系统、全面地了解病史，包括对首发症状的解释、起病模式、进展、症状的波动和演变，以及既往用药情况、相关的家族史(如痴呆相关疾病的家族史、脑血管病的危险因素、代谢性疾病、感染史、肿瘤和中毒史等)均不可或缺。

系统的神经心理认知评估可以帮助确定哪些认知功能域受损，有助于高级神经系统病变的定位，对于变性病和非变性病痴呆的鉴别尤其重要。系统的神经心理评估包括：认知功能域的测试(记忆、语言、计算、感知觉、视空间技能和执行功能)以及精神行为症状的评估(人格改变、淡漠、脱抑制、视幻觉、妄想、强迫行为等)。这种定位有助于区分皮质性(额颞叶痴呆、AD)，皮质下(VaD、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、亨延顿病等)或皮质一皮质下(路易体痴呆、克雅病、皮质基底节变性)痴呆。此外，全面的神经系统检查以及识别非痴呆神经症候群特征，如癫痫样发作、发作性肌阵挛、震颤及局灶性神经功能缺失，对于NAD的临床诊断和早期快速识别也具有重要意义，比如，快速进展性痴呆中的克雅病可以出现肌痉挛、小脑共济失调，运动性失语，并迅速发展，出现偏瘫、癫痫等症候群。

在上述基础上，我们可以根据相应国际通用诊断标准对各型NAD进行鉴别和诊断。如VaD的国际疾病分类-10标准、美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际学会(NINDS-AIREN)标准等，额颞叶痴呆的Neary标准、McKhann标准和Rascovsky标准等。这些类型痴呆的诊断标准涵盖了某些典型的临床特征。比如，VaD的认知损害呈“斑片状”、波动性进展或阶梯型恶化，并且有脑血管病变的证据，且与痴呆有因果关系；路易体痴呆的核心表现为波动性认知障碍、帕金森症候群以及反复发生的视幻觉，而帕金森病痴呆患者主要表现为锥体外系症状、痴呆及神经精神症状，临床上两者很难鉴别，但通常以时间上发生的先后顺序来加以区分；额颞叶痴呆的特点多为首发精神行为异常、人格改变和进展性言语功能障碍，认知障碍出现较晚。

三、血清学、脑脊液标志物和神经影像学对NAD诊断的价值

许多NAD之间具有重叠的临床特征，辅助检查成为必要的检测手段。对于绝大多数的病例，通过临床表现、结合痴呆的血清学筛查、脑脊液生物化学和神经影像学检测能够逐步缩小痴呆病因的鉴别范围，然后考虑应用特殊的检测方法进一步明确。

1.血清学和(或)脑脊液相关抗体的检测：血清和脑脊液抗体的检测对于自身免疫性和副肿瘤相关脑病引起的痴呆综合征的诊断具有重要意义。常见的自身免疫性脑病相关的抗体是神经元抗Hu抗体(与小细胞肺癌相关)、抗Ma2抗体(与睾丸母细胞瘤相关)、抗CV2/CRMP5抗体(与小细胞肺癌、胸腺瘤等相关)等。抗甲状腺微粒体抗体有助于诊断桥本脑病引起的痴呆；血清和脑脊液HIV、快速血浆反应素试验或梅毒螺旋体颗粒凝集试验、单纯疱疹病毒的检测则有助于特殊感染性疾病引起的痴呆。这些检测可以帮助快速确定一些可治的或可逆性的痴呆，以及确定患者罹患肿瘤、自身免疫性或代谢性疾病的可能性。

2.脑脊液β淀粉样蛋白42(Aβ42)、tau蛋白标志物：其价值在于能将AD型痴呆从其他痴呆中鉴别出来。在疾病早期，AD患者脑脊液Aβ42下降，总tau及磷酸化tau上升；路易体痴呆患者脑脊液Aβ42降低，tau正常；VaD患者脑脊液Aβ42正常，总tau及磷酸化tau蛋白水平升高，但低于AD；额颞叶痴呆中脑脊液Aβ42及tau蛋白水平则介于正常和AD之间，总tau/Aβ1-42的比例低于AD。此外，VaD脑脊液乙酰胆碱降低而胆碱水平明显升高，AD患者两者均降低，有助于两者间早期识别。而皮质下缺血性血管病患者血清胆红素降低和尿酸水平增高与认知损害有一定相关性，血清尿酸与认知损害之间的关系与白质疏松程度密切相关。脑脊液14-3-3蛋白阳性对克雅病诊断具有一定帮助。检测神经特异度烯醇化酶和总tau蛋白是判定神经元损伤丢失的标志物，有助于判定疾病的进展速度。

3.分子遗传学标志物：随着分子遗传学技术的发展，与NAD相关的基因逐渐被发现。Synuclein基因、tau基因、Parkin基因等突变与路易体痴呆、帕金森病痴呆相关，而与额颞叶痴呆发病相关的基因包括：MAPT、PGRN、C90RF72、VCP、CHMP2B、TDP-43、FUS；与脑血管病变相关的基因，如Notch3基因的框移突变导致伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病综合征，载脂蛋白E(ApoE)2和ApoE2等位基因增加脑出血的风险，ApoE4等位基因也是脑淀粉样血管病变相关基因。从基因方面去寻找NAD的生物学标志物可能是新的选择。

4.神经影像学评估：通过MRI检测脑组织的形态学变化及功能的改变，有助于痴呆的早期临床诊断及鉴别。MRI在AD、额颞叶痴呆及路易体痴呆三者中的诊断敏感度分别达到90.7％、84.4％和78.6％，特异度达84.0％、93.8％、98.8％。帕金森病伴MCI患者MRI显示双侧额叶中下回、岛叶、左侧中央前回的体积缺失程度与认知障碍密切相关。MRI弥散张量成像(DTI)能早期发现额颞叶痴呆患者脑白质损害主要发生在额叶和前颞叶，而AD则在颞、顶叶。VaD影像学改变包括脑血管病变及相关的脑萎缩，依据VaD的NINDS-AIREN诊断标准，通过影像学特点诊断VaD可靠性为40％-60％。静息态功能MRI可见非痴呆型血管性认知障碍的前扣带回功能异常连接，对非痴呆型血管性认知障碍进展有一定的预测价值。

SPECT和PET成像技术能直接反映脑组织葡萄糖代谢分布特征，对NAD的早期诊断有较高的实用价值。SPECT显示不同脑区代谢特点可以早期鉴别AD、帕金森病痴呆及额颞叶痴呆，结合多巴胺转运体的显像对路易体痴呆早期诊断更具敏感性及特异性。18氟-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET)在早期识别痴呆方面比SPECT更灵敏，额颞叶痴呆病程早期代谢障碍首先累及额叶，随病情发展相继累及顶叶、前颞叶，但仍以额叶最严重，尤其是左侧额叶，对特殊类型的额颞叶变性(FTLD)，比如，右侧颞叶变异型(right temporal atrophy variant)语义性痴呆，18F-FDG-PET也可以很好地显示右侧颞叶代谢减低；而帕金森病痴呆及VaD则显示广泛或多部位脑区代谢下降，这些特征不同于AD患者，其主要为颞顶叶代谢下降，而运动感觉及视觉脑区相对保留。

四、关注NAD的临床诊断思路

诊断NAD需要进行综合分析和考量。临床医师对NAD病因的积极寻找和快速确立，有助于尽早地识别出哪些是可逆的和可以治疗的痴呆，以及这些痴呆中的哪些综合征或伴随的神经精神症状是可以干预控制和处理的。

NAD中认知功能障碍继发于某种全身性疾病的诊断较简单，如患者无神经系统损害症状、体征，仅有认知障碍，或患者合并神经系统损害症状无特异性，诊断较困难。但不论哪种类型的NAD，重要的是需要有一条清晰的痴呆诊断的思路：首先根据痴呆的定义和诊断标准明确是否为痴呆；其次，逐步确定痴呆的类型(病因诊断)。临床医生需要结合患者认知障碍起病形式、各认知域和精神行为损害的先后顺序、病程发展特点以及既往病史和体格检查提供的线索，对痴呆的病因做出初步判断，然后选择合适的辅助检查(血清学、神经生物化学、异常基因的分析及神经影像学检测)，最终确定痴呆综合征的病因。此外，综合分析评估患者的非痴呆症候群特点对帮助某些特殊类型的NAD的诊断是必要的。

NAD的早期识别、早期诊断仍是目前临床上最受关注的问题，尽管有许多研究成果为我们的临床诊断提供了有价值的帮助，但还有很多问题亟待解决。随着分子遗传学、细胞生物学、神经生物学、神经病理学等技术的发展，相信将来会有更多客观的生物学标志物不断涌现，NAD早期诊断的目标能够逐步得以实现。

来源：陈晓春，中华神经科杂志 2014年5月第47卷第5期.