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在临床和日常工作中，有些药物包括中药，西药，酒精溶剂，造影剂，杀虫剂以及灭鼠药物等，一旦过量，或者遇到过敏体质，就容易累及到神经系统，其中症状之一，就是出现意识和精神改变，癫痫，认知功能损害等脑病的改变。本文总结一下常见的药物引起的脑病。 慢性酒精中毒性脑病 慢性酒精中毒性脑病由Marchiafava和Bignami在1903年首次报道，指长时期大量酗酒引起人体营养代谢紊乱，导致中枢神经损害的一类疾病。 临床主要表现为头晕、头痛、分析判断能力下降，四肢震颤，人格改变，记忆力下降，幻觉及妄想等。临床表现差异较大，对患者造成不同程度的损伤。 该病预后不良，经常造成不可逆性脑组织损伤。 回顾性分析2015年8月至2017年4月医院收治的27例慢性酒精中毒性脑病患者的临床资料。27例患者均为男性，右利手，年龄35~62岁，平均 (54.2±3.5) 岁。 纳入标准：长期大量饮酒史，达15~40年，日饮酒量400~800 m L。在戒断酒精一段时间或药物治疗后病情出现好转。 排除标准：精神异常患者；糖尿病患者；一氧化碳中毒患者；近期外伤史；长期药物服用史；存在营养不良疾病。 患者临床表现 初诊时患者均出现不同程度的意识或肢体障碍，2例表现为头晕头痛、记忆力减退，4例出现失眠多梦，5例表现为嗜睡，8例表现为意识模糊、精神障碍，11例出现肢体震颤，行走不便，13例出现共济失调，4例出现眼肌麻痹，在入院强制戒断饮酒初期出现不适症状，表现为身体不适感、记忆力减退、乏力、头晕等。 MRI表现 本组病例中，21例有不同程度脑萎缩，影像表现为脑回体积小，脑沟裂池增宽，脑室系统扩张。 小脑合并大脑萎缩人数最多，共19例，小脑萎缩主要部位是小脑蚓部，大脑萎缩主要累及部位是大脑灰质，单纯大脑萎缩3例，小脑单纯萎缩2例。脑白质脱髓鞘3例，MRI表现为两侧侧脑室周围多发斑片状长T1、长T2信号，压水像呈高信号，边界模糊，无明显占位效应，病灶长轴多垂直于侧脑室 (图1) 。 6例合并韦尼克脑病，表现为第三脑室、中脑导水管周围、两侧丘脑内侧出现对称的长T1、长T2信号，压水像呈高信号，4例弥散像扩散受限，2例未见扩散受限。5例发生部位以两侧丘脑内侧多见 (图2) ，其中3例为单发，2例伴随第三脑室周围。 2例脑桥中央髓核溶解症，表现为脑桥长T1、长T2信号，压水像呈高信号，弥散像均扩散受限 (图3) 。 16例合并脑梗死，在T1WI上呈低信号，T2WI及压水像呈高信号，边界模糊，其中新发脑梗死3例，DWI表现为扩散受限，其余13例为陈旧脑梗死，DWI表现未见扩散受限。13例脑梗死位于基底核区，2例位于丘脑，1例位于放射冠。 25例胼胝体变性，胼胝体均呈均匀或不均匀T1WI低信号、T2WI高信号 (图4a) 、T2 FLAIR高信号，其中3例伴胼胝体肿胀，22例胼胝体萎缩，16例DWI信号扩散受限 (图4b) 。12例MRI显示胼胝体弥漫呈长T1、长T2异常信号，5例显示为胼胝体压部呈不均匀长T1、长T2异常信号，6例显示胼胝体膝部呈长T1、长T2信号，2例显示为胼胝体体部呈长T1、长T2信号。矢状位显示胼胝体信号、形态变化最佳。 DTI技术显示胼胝体纤维束不同程度稀疏、断裂。其中21例纤维束显示明显断裂，10例断裂处位于胼胝体膝部，4例胼胝体体部断裂，2例胼胝体压部断裂，5例胼胝体弥漫断裂。6例仅显示纤维束的稀疏，信号改变，而未见明确断裂 (图4c) 。 图1：慢性酒精中毒所致脱髓鞘病变磁共振成像表现 箭头显示两侧侧脑室周围脱髓鞘病变，压水像表现为高信号 图2：慢性酒精中毒所致韦尼克脑病磁共振成像表现 箭头显示双侧丘脑内侧、三脑室周围对称性长T2信号影，边缘较模糊，脑萎缩显著 图3：慢性酒精中毒所致脑桥中央髓核溶解症磁共振成像表现 箭头显示脑桥中央T2像高信号影，边缘尚清 图4：慢性酒精中毒性胼胝体变性磁共振成像表现 4a：箭头显示右侧胼胝体压部长T2高信号影，边界欠清晰；4b：箭头显示弥散像病灶见扩散受限；4c：箭头显示胼胝体右侧压部纤维束较对侧明显稀疏 霉变甘蔗致迟发性中毒性脑病 霉变甘蔗中的节菱孢菌所产生的毒素3-硝基丙酸（3-nitropropionicacid）是一种毒力强的嗜神经毒素，选择性损害基底节与皮质，后期损害白质，髓鞘损伤明显，且毒力稳定，加热和消毒剂处理后毒力不减，没有免疫性。 食后大多很快发作，潜伏期在数分钟至数小时不等，以胃肠道为首发症状，随即出现中枢神经系统症状和体征，其损害的程度与毒素含量及个体差异有关，年龄越小，发病越急，病死率越高，而慢性起病者往往不易想到霉变甘蔗是神经系统损害的致病原因。 病例1：男性58岁，认知功能下降，四肢不自主运动1月，发热（38°C以上）3天入院。 既往体健，入院前2个月进食霉变甘蔗后出现腹痛、腹泻，当时神志清楚，无畏寒发热，无肢体活动障碍，无四肢抽搐等。 1月后家人逐渐发现其行为紊乱、反应迟钝、记忆力下降，在当地医院予以丙种球蛋白、激素冲击治疗，症状无好转，并出现大小便失禁。 入院查体：神志清，反应迟钝，无自发语言，认知功能下降，定向力及计算力不合作，伸舌不合作，偶能配合进食，四肢均可见不自主活动，四肢肌张力呈铅管样增高，双侧巴彬氏征、戈登氏征阴性，颈抵抗不合作，克布氏征阴性，大小便失禁。 实验室检查：脑脊液生化、常规未见异常。白细胞9.81×10^9/L，中性粒细胞85.4%；肝、肾功能基本正常，电解质提示血钠、氯高于正常； 脑电图提示：中度异常。 头颅MRI：两侧基底节区及双侧脑室周围脑白质对称性信号异常，T1WI呈低信号、T2WI及DWI呈高信号，结合病史考虑中毒性脑病。 予吸氧、保肝、抗感染、营养神经及对症支持治疗2周后出院，出院时患者病情好转，无四肢不自主抖动，仍有认知功能下降。 病例1：图1、2，双侧脑室周围白质对称性DWI高信号。 病例2：图3-6，双侧脑室周围白质呈T 1W I稍低信号，T2WI、FLAIR及DWI均呈高信号。 病例2，女性，4 6岁，认知功能下降2月，尿失禁1天入院。 2个月前进食霉变甘蔗后出现腹痛、腹泻，当时神志清楚，无畏寒发热，无肢体活动障碍，无四肢抽搐等，此后出现反应迟钝、行走缓慢、沉默寡言。予以激素冲击治疗后症状无好转，亦无加重，入院前一天出现尿失禁。脑脊液生化、脑脊液常规未见异常。 头颅MRI提示：两基底节内囊部和大脑白质对称性信号异常，结合病史考虑中毒性脑病。 入院查体：认知功能下降，反应迟钝，言语清晰，对答切题；定向力及计算力基本正常，四肢均可见自主活动，四肢肌张力正常。予以营养神经及对症支持治疗10天后出院，出院时仍有认知功能下降。 本文报道病例有以下特点： (1) 成年发病，两例均为中年人，与文献报道中毒病人大都为儿童及青年不同。 (2) 神经中毒症状出现晚，起病缓慢，持续时间长，病初虽有腹痛、腹泻等消化道症状，但较轻，且为一过性，而神经中毒症状出现迟于消化道反应，在发病后一月才有认知功能下降、四肢不自主抽动及肌张力呈铅管样增高，与文献报道发病急骤、神经中毒症状出现早、预后差、病死率高不同，这可能与年龄大小、存在个体差异有关。 (3) 影像学表现：病变范围广，可累及灰质和白质，以往报道中CT示双基底节区对称型低密度和脑水肿为特点，而本文两例MRI除显示双侧基底节病变外，双侧脑室周围白质广泛性对称性异常信号，T 1 W I呈低信号，T2WI呈高信号，白质病变广泛，提示髓鞘损伤明显，趋于慢性期表现。 毒鼠强中毒性脑病 毒鼠强化学名为四亚甲基二砜四氨，为有机氮化合物。通常人出现中毒症状就诊时，有明确的误服病史，易于明确诊断。但当病史不清，尤其是被人投毒时，以癫痫样发作为首发症状而就诊，易致误诊。 中毒机理及临床表现毒鼠强多在食后0.5～1 h发病，最短为数分钟，最长达13 h。它的最低致死量为5 mg/kg，其中毒机理为被吸收进入血液后拮抗γ-氨基丁酸 (GABA) ，GABA是脊椎动物中枢神经系统的抑制性物质，对中枢神经系统有强而广泛的抑制作用。 GABA受体被TEM抑制后，中枢神经系统呈现过度的兴奋而产生惊厥。病史不清者易被误诊。 它主要通过肾脏以原形从尿排除，速度较慢，可较长时间存于体内，最长可达10 d。 临床表现为： (1) 神经系统：头晕、乏力、头痛，严重者出现神志模糊、躁动不安、四肢抽搐，甚至表现为癫痫持续状态常伴精神障碍； (2) 消化系统：恶心、呕吐，上腹有烧灼感，腹痛、腹胀，也可出现呕血，腹泻，但大便常规正常； (3) 循环系统：心率减慢，窦性心动过缓，窦性停搏，心率可慢至30次/min，伴心肌酶学AST、LDH (乳酸脱氢酶同工酶) 、CPK (肌酸磷酸激酶) 升高； (4) 泌尿系统：可出现血尿、蛋白尿，血肌酐升高，尿素氮升高，甚至出现急性肾衰； (5) 血液系统：可出现血WBC升高，Hb升高，但血小板、出凝血时间正常，患者无皮肤黏膜出血表现； (6) 呼吸系统：可出现急性肺水肿、咯血、呼衰； (7) 症状反复。 诊断与鉴别诊断 如果家属不能提供确切的毒物接触史，易被误诊为中枢神经系统感染、破伤风、脑血管意外及高热惊厥等疾患。 在临床上遇到既往体健，饭后突发抽搐的患者一定要考虑到毒鼠强中毒的可能，尽早取胃液、血液、尿液等反复多次进行毒物鉴定，其中固相微萃取和GC/NPD快速测定尿中毒鼠强成份，可在30 min完成。 治疗(1) 尽早催吐、洗胃、口服活性炭血液灌流及血液置换 、导泻等，以尽快消除体内毒物。目前无特效解毒剂。 (2) 迅速止惊、控制抽搐，给予安定、苯巴比妥及硫喷妥钠治疗。由于患者往往呈癫痫大发作持续状态，而导致缺氧、急性呼吸衰竭死亡[3，4]。 有报道二巯基丙磺酸钠 (NA-DMPS)可用于毒鼠强中毒后癫痫大发作持续状态。首剂NA-DMPS 0.125～0.25 g肌注后几分钟至十几分钟控制癫痫大发作，视具体情况可在首剂给药后追加0.125g/次，一般给药5～8支，在首次给药约3～8 h后抽搐完全控制[3]。 (3) 对症处理，给氧及给予VitC、VitE或1，2-二磷酸果糖等氧自由基清除剂[1]，防治全身各系统并发症。 例1：35岁，男性，以四肢抽搐1 h入院，病前有受凉史。cfs：WBC 10×106/L，RBC2×106/L，Pro：0.45 g/L。 予抗病毒治疗无好转，第2天转湘雅医院，经该院B超示肾内出血，按病毒性脑膜炎治疗。 治愈出院后再次因癫痫入院，当地防疫站将病前所食食物化验后确诊为服食他人投入毒鼠强中毒所致。 经止痉、导泻、对症处理后痊愈出院。 例2：37岁，男性，因饭后数分钟突发四肢抽搐、神智不清1 d入院。 病前有受凉史，多次食物分析未找到毒物，cfs、WBC正常，RBC：1548×106/L，Pro：1.6 g/L；肝功能：ALT：228 u/L，AST：746 u/L；尿Cr 162 μmol/L；小便常规：Pro (+++) ，RBC (++) ，WBC 0～3/HP。 且入院后出现消化道出血，考虑患者合并有不明原因多脏器出血性损伤，高度怀疑食物中毒。 后经省公安厅再次化验剩余食物检出毒鼠强成份。予止痉、护肝、护肾、止血等对症处理后从我院好转出院。 急性氟乙酰胺中毒性脑病 氟乙酰胺是一种致痉挛性鼠药，误入人体后产生急性中毒症状。可能存在两种作用机制： (1) 形成氟乙酸阻碍人体三羧酸循环，引起细胞能量代谢障碍，人体组织内广泛缺氧，以中枢神经系统缺氧表现最严重； (2) 形成的氟乙酸、氟柠檬酸等物质直接损害神经细胞； 急性中毒后神经系统表现多为癫痫发作，严重者可出现意识障碍、精神症状，当患者未提及服药史时可能造成误诊初诊容易误诊为病毒性脑炎、脑血管病、食物中毒、癫痫等； 治疗上除了积极应用特效解毒剂乙酸铵，注意预防相关并发症的产生，避免多器官功能衰竭。 当患者未提供服药史时，极可能造成临床误诊，所以相关影像学检查非常必要。 曾有报道认为脑肿胀、蛛网膜下腔出血以及脑内散在斑片状低密度影为有机氟中毒患者颅脑CT表现的三大特点，上述特点的出现可能与提检颅脑CT时间有关。 头部MRI可早发现病变，帮助提高诊断及治疗时间。在头部MRI表现上，均为皮层、皮层下白质弥漫性对称分布的细胞毒性水肿性病变，分析原因与氟乙酰胺阻碍三羧酸循环，导致严重缺氧有关。故头部核磁DWI成像更能早期发现此类中毒性患者颅内改变，为诊断该病的良好辅助检查。 与其他种类的中毒性脑病的影像表现不同的是，氟乙酰胺中毒主要以乏氧和细胞毒性脑水肿为主，因此在ADC图上出现扩散显著受限是其典型的早期影像表现。 而其他中毒性脑病，例如有机溶剂聚氯乙烯中毒MRI表现为广泛脑白质及小脑齿状核受累，DWI及ADC图呈高信号，表明为血管源性脑水肿。 有机磷中毒性脑病往往同时出现细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿，导致脑组织弥漫性肿胀，MRI表现为脑灰白质分界不清，脑沟、裂变窄，脑室变小等脑水肿改变。 病例1：患者中年男性，因“胡言乱语伴躁动1天”入院，该患缘于1天前无明显诱因出现胡言乱语，对话不切题，随后逐渐出现躁动，双手抓握，坐立不安，辗转反侧，不认识家人，不能听懂他人话语，伴颜面部及颈部皮肤潮红，就诊于当地医院，给予药物治疗 (具体不详) ，症状未见明显缓解，遂来我院急诊，急诊以“意识障碍原因待查”收入我科，病程中患者无恶心、呕吐，饮食睡眠差，二便如常，近期体重无明显变化； 既往体健，家属诉患者近期存在情绪激动，可疑鼠药接触史。 入院查体：意识模糊，言语混乱，躁动，谵妄，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常，无项强，颜面及颈部皮肤潮红，周身多汗，四肢肌张力增高，双侧Babinski征阳性，余查体不配合。 辅助检查：自带头部CT (外院，发病当天) ：未见明显异常，本院急诊血氨：68.00μmol/L，肝功能检查：胆碱酯酶：4774U/L，其余未见异常。 头部核磁共振平扫 (MRI) 及弥散成像 (DWI) 提示：头部MRI平扫脑内各区未见异常信号，弥散成像示双侧侧脑室周围脑白质、胼胝体、双侧内囊后肢可见弥漫性高信号影，边界不清，ADC图呈稍低信号 (见附图1、2) 。 毒物药物筛查，提示全血中检测到氟乙酰胺。 图1：头部核磁共振DWI像 诊断：急性中毒性脑病，杀鼠剂意外中毒 (氟乙酰胺) 。 治疗转归：给予血液灌流、解毒、镇静、高压氧等对症支持治疗，一周后患者好转出院。
图2：头部核磁共振ADC图 山豆根中毒性脑病 山豆根是比较常用的中药，其功效为清热解毒，利咽消肿。是治疗各种外感咽喉肿痛的常用药物，也有不少中医临床用于治疗各种肿瘤、癌症、肝炎、皮肤病和免疫系统疾病，为达到治疗效果，用量往往超过标准剂量。 山豆根中毒而导致各种不良事件也有报道，如山豆根中毒致苍白球损害和全身扭转肌张力障碍；山豆根中毒致共济失调和视力下降。 山豆根的中毒成分可能是苦参碱、氧化苦参碱或槐果碱。毒性试验表明，大剂量山豆根煎液灌胃可使小鼠呼吸抑制、震颤和痉挛，最后部分死亡。 山豆根所含苦参碱、金雀花碱等有较强毒性，苦参碱有烟碱样作用，能使胆碱能自主神经系统兴奋，甚至导致中枢神经系统麻痹，呼吸肌麻痹，出现头昏呕吐、汗出、步态不稳、惊厥、呼吸停止等症状；金雀花碱能够反射性兴奋呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸急促，心跳加快，血压升高。 山豆根的毒性主要累及神经系统、消化系统和呼吸系统，且呼吸衰竭是其直接致死原因。 山豆根中毒主要症状为不同程度的头痛、头晕、恶心、呕吐、腹痛(或腹泻)、四肢无力、心悸、胸闷；重者表现为面色苍白，四肢颤抖、麻木，大汗淋漓，心跳加快，血压升高，步态不稳等；继则呼吸急促、浅表，四肢抽搐，面唇青紫，瞳孔散大，最终因呼吸衰竭而死亡。 中毒原因及预防 山豆根中毒的主要原因是超剂量用药(大于10 g)。所以在应用时应严格掌握剂量，一般3～6 g为宜，煎煮时后下，即可避免中毒的发生。 中毒救治 (1)一般疗法：早期可用高锰酸钾液洗胃，服药超过4 h，可服硫酸镁导泻。轻度中毒一般对症治疗均可痊愈；对重度中毒者可用维生素C和654-2静脉滴注，或用5%的葡萄糖加维生素B6静脉注射。若抽搐痉挛者用氯丙嗪；腹痛剧烈者可皮下注射2 mg阿托品；昏迷者可给予醒脑静20 m L静滴。合并血压下降、肺水肿、呼吸衰竭者则用升压、利尿和呼吸兴奋药；同时可适当加用抗生素预防感染，高压氧改善供氧、依达拉奉清除氧自由基、弥可保营养神经等治疗。 (2)中医疗法：甘草、绿豆各30 g，急煎口服；或生姜、大枣、红糖(或白糖)各20 g煎汤服。针灸治疗可采用灸百会、中脘，针内关、足三里(用泻法)。 脑损害表现 特征性的表现：基底节对称性的损害(豆状核为主要受累部位)，而对于其小脑及脑干损害的表现报道较少，轻度中毒时，首先累及齿状核，引起相应小脑症状，弥散加权成像(DWI)多为等信号、表现扩散系数(ADC)值升高(提示血管源性水肿)，病变可以在停药后恢复。 较重中毒时，病变可以累及基底节区，DWI呈高信号、ADC值减低(提示细胞内水肿)，最终可能导致神经组织囊变等不可逆改变。 如果仅表现为小脑及脑干损害的山豆根中毒病例在临床上需与病毒性小脑炎、Fisher综合征相鉴别，后者均有感染病史，与其鉴别时应反复追问有无服用中药病史是关键。 Fisher综合征也主要表现为小脑性共济失调，临床表现除急性小脑性共济失调外，还表现有全眼外肌麻痹和腱反射消失，二者的鉴别相对较容易。 当有感染病史的患者因服用含有山豆根的汤药或中成药后，且患者有时并不知道药物成分，而出现以头晕、步态不稳或言语不清为主要表现的症状时，此时需查MRI以明确诊断，如果MRI发现对称性齿状核及脑干背侧信号异常，应追问病史以排除山豆根中毒。 病例1：患者陈某，女，28岁，因“手脚麻木半个月，口齿不清2天，步态不稳1天”入院。 既往有银屑病病史6年，长期口服中药调理治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病、肾病等重大内科疾病，无近期感染，否认近期异常物质的接触史，否认外地居留史。 入院查体：体温37.2℃，心率84次/min，呼吸18次/min，血压104/66 mm Hg。无特殊。 神经查体：神志清，精神软，口齿不清，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反应可。头颅MRI检查见图1。患者双侧额纹对称，鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力5级，四肢腱反射+，双侧病理征阴性。指鼻试验阳性。跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性，步态不稳，不能直线行走。 辅助检查：头颅CT平扫未见明显异常。 MRI提示：小脑病变，两侧小脑对称性病灶。头颅磁共振血管造影未见明显异常。
图1：患者治疗前MRI成像 实验室检查：血常规，凝血功能均正常。血粘度各指标均在正常范围，同型半胱氨酸、超敏C-反应蛋白阴性。甲状腺功能常规正常。抗核抗体系列，抗核抗体1∶320，SS-A弱阳性，Ro-52弱阳性；病毒抗体测定：单纯疱疹病毒Ig G阳性，埃可病毒抗体Ig G弱阳性，柯萨奇病毒抗体Ig G弱阳性，巨细胞病毒抗体Ig G弱阳性，EB-NAIg G弱阳性，EB-VCAIg G弱阳性；免疫球蛋白+补体30.57 g/L；抗链球菌溶血素239.51 U/m L； 生化系列：钾离子3.45 mmol/L，尿敏感肾功能基本正常，维生素B12、抗中性粒细胞抗体组合结果均在正常范围。 心电图，心脏B超，胸部CT无特殊变化。 患者双侧小脑弥漫性病变，结合病史体征，考虑药源性，追问病史，得知服用中药里有山豆根10 g，苦参10 g等成分，且长期服用已有1个月余。 山豆根剂量明显已超过治疗用量，考虑为山豆根中毒导致的急性弥漫性的小脑病变。 停用中药，治疗上予高压氧改善脑病供氧、依达拉奉清除氧自由基、弥可保营养神经、补液、护胃、保肝、补充维生素C、B6等对症支持治疗。 复查头颅MRI见图2。 2周后患者言语障碍及行走不稳等症状明显好转。 2周后复查MRI示：未见明显异常。 急性百草枯中毒性脑病 百草枯中毒可致肺、肾、脑等多器官功能损伤，其中脑损伤多发生于重度中毒者。但动物实验发现急性百草枯中毒后1周大鼠才出现明显的脑损伤。 此类患者常因肺损伤而在出现脑损伤表现前即迅速死亡。 急性百草枯中毒目前尚无特效解毒剂。临床上多采用清除毒物、减少毒物吸收、促进毒物排除、保护重要脏器功能及抗氧自由基等综合治疗。 无大规模临床对照研究证实单独采用哪一种治疗方法可提高重度百草枯中毒患者存活率。 蒙脱石散、白陶土等均可吸附百草枯而减少其吸收，有研究发现蒙脱石散对百草枯的吸附作用最强。且蒙脱石散可与残余的百草枯在胃内充分接触、结合，结合物不进入血液循环，经导泻可直接经消化道排出体外。 血液灌流能清除中、小分子量的毒物，是治疗急性百草枯中毒的一线治疗方法。 但是，急性百草枯中毒患者行血液灌流的次数及每次灌流的持续时间尚无公认统一的标准。研究发现早期单次血液灌流治疗可改善预后。 有学者认为中毒早期 (中毒后4h内) 行血液灌流是改善百草枯中毒患者预后的关键。SUZUKI等的研究也发现中毒15 h内采用连续血液灌流(>10h) 治疗可提高急性百草枯中毒患者的存活率。 除此以外，促炎因子表达增加也是急性百草枯中毒导致脏器损伤的重要机制，持续血液滤过可用于急性百草枯中毒的救治。 病例1：患者，女，14岁。2016年8月10日因“口服百草枯后恶心、呕吐约8h”就诊。 患者入院前约8h，口服20%的百草枯约40mL后出现恶心、呕吐胃内容物。家属将患者送本院就诊。 患者既往无特殊病史。 入院查体：体温36.3℃，脉搏93次/min，呼吸16次/min，血压106/70mm Hg，血氧饱和度 (SpO2) 94%，神志清醒，双肺可闻及少许湿啰音，无神经系统定位体征，余查体无异常。 辅助检查：胸部CT平扫示双肺纹理增多，双下肺有渗出病灶，考虑为急性百草枯中毒所致肺损伤。 诊断：急性百草枯中毒。 治疗经过：在常规对症治疗的基础上，加用口服蒙脱石散减少毒物吸收、连续血液灌流联合持续血液滤过治疗。 蒙脱石散的具体用法为：洗胃后立即口服首剂24g，再以每次3g，每日3次的剂量口服3d。 甲泼尼龙琥珀酸钠的具体用法为：起始剂量为每次160mg，每天2次静脉滴注，于服毒后第14天减为每次80mg，每天2次，服毒后第20天减为每次80mg，每天1次，服毒后第22天减为每次40mg，每天1次，30d停药。 环磷酰胺的具体用法为：每次0.4g，每天1次静脉滴注，于服毒后第14天停药。 血液灌流联合持续血液滤过的具体方法为：入院后立即行连续血液灌流 (共5灌，持续时间为10h) 。血液灌流结束后立即开始行持续血液滤过治疗 (共96h) 。 治疗后患者恶心、呕吐等症状有所缓解，但仍出现了肺损伤、肾功能受损等情况。 2016年8月30、31日 (服毒后第21、22天) 患者反复出现头晕、发作性意识丧失伴抽搐症状共3次。 查体无神经系统定位体征。 头颅MRI示：双侧额顶叶、左侧颞枕叶部分脑、双侧扣带回及左侧豆状核异常信号，结合病史考虑中毒性脑水肿。 脑电图示：重度异常。 诊断：急性百草枯中毒并中毒性脑病。 在上述治疗基础上，予甘露醇、甘油果糖脱水降颅压和地西泮控制抽搐等对症治疗。 患者未再出现发作性意识丧失伴抽搐等症状，肺损伤、肾功能受损等逐渐好转。 2016年9月12日 (服毒后第33天) 复查头颅MRI、脑电图、胸部CT较前明显好转，当天出院。 出院后电话随访4个月，患者未再出现发作性意识丧失伴抽搐症状，无神经系统定位体征。住院期间头颅MRI结果，见图1。
图1：头颅核磁共振结果 A：中毒后第21天的头颅核磁共振显示双侧额顶叶、左侧颞枕叶部分脑回及双侧扣带回及左侧豆状核异常信号，结合病史考虑为脑水肿；B：中毒后第33天的头颅核磁共振显示脑水肿较前明显好转 造影剂脑病 造影剂脑病是 (Contrast-induced encephalopathy，CIE) 是血管内注射造影剂后出现的罕见神经系统并发症，是造影剂引起的急性、可逆性的短暂性神经功能紊乱。 有研究报道CIE多发生在造影剂注入后2～12 h，一般在1～3 d内恢复正常，发生率为0.06%。 有关造影剂引起脑病的发病机制目前尚未完全明确，可能涉及一系列潜在因素包括造影剂的本身的毒性作用可直接损害脑细胞；造影剂的理化特性造成损害；高浓度的造影剂可破坏血管内皮细胞，破坏血脑屏障，增加血脑屏障的通透性，导致脑水肿。 高渗性可诱发血流动力学改变，导致循环淤血及红细胞凝集，引起血流缓慢或动脉闭塞。 此外，对于本身患有脑血管疾病的患者，快速注入造影剂造成的血流动力学改变会引起或加重脑血管痉挛，导致神经功能缺损。造影剂的特异性反应使血细胞、血管内皮细胞释放5-羟色胺、缓激肽等物质。 研究表明CIE的发病机制还可能与机体的免疫反应有关，造影剂可作为半抗原与相应抗体形成抗原抗体反应，且含碘造影剂对免疫细胞有毒性作用。 有关CIE的危险因素目前也未完全明确。Leong等报道表明，男性CIE的发病率高于女性。也有报道高龄、高血压病、糖尿病、肾功能不全、TIA、脑自动调节功能受损为CIE的危险因素。 CIE的临床表现多种多样，可从头痛等轻微的症状到昏迷甚至死亡等严重临床表现。文献报道CIE的临床表现主要包括颅内出血、无菌性脑膜炎、精神症状、皮质盲、偏瘫、癫痫发作、失语、意识障碍等，其中皮质盲及癫痫是较常见的临床表现。 影像学的研究结果提示：发病2 h内54%的患者头部CT扫描可出现大脑皮层、皮层下局部脑组织的对比增强和水肿；也可出现蛛网膜下腔、纹状体等的对比增强，CT值一般为80～160 Hu，为造影剂脑病的特异性脑CT表现，可与脑出血及脑梗死相鉴别。 就CIE预防而言，在综合评估患者发生CIE风险的基础上预防是重点。对于合并CIE危险因素的患者，术前术中可在保证造影图像清楚的前提下减少造影剂的使用量、造影剂浓度、减慢注入速度等；术后早期在心功能可耐受的情况下充分水化。患者一旦诊断为CIE，应积极治疗防止不可逆事件发生。 治疗主要包括一般治疗、维持水电解质平衡、加强营养等支持治疗。 静脉补液、水化疗法、使用利尿等药物促进造影剂排泄。 对于脑水肿患者可予以脱水及激素治疗减轻脑水肿、抑制炎症反应。使用抗癫痫药物控制癫痫发作。 对于谵妄患者，必要时可使用镇静药物，但应注意呼吸抑制现象及镇静掩盖的神经系统症状可能。 对于发生肾功能不全患者，血液透析已证明是有益的。 Pineda等人的病例报道提出与传统治疗相比，对于严重脑水肿的CIE患者开颅减压术作为一种成功的治疗方式。 就CIE的预后来说，绝大多数患者症状在发病后数天内消失；极少数情况下CIE可能会出现致命的脑水肿。 经积极治疗后患者症状将很快改善，很少遗留后遗症。 病例1：患者，男，51岁，因“左侧肢体无力2 d”于2016年12月25日入院。 既往有高血压病史10年余；2型糖尿病病史10年余；2015年12月曾行右锁骨下动脉球囊扩张术；有吸烟饮酒史30年余。 入院查体：T36.4℃，R18次/min，P 74次/min，Bp 154/95mmHg。心肺听诊未见异常，腹软，双下肢不肿。 神经系统检查：意识清楚，构音障碍，双侧瞳孔等大等圆，左侧中枢性面瘫，伸舌居中。颈软。左上肢肌张力稍高，近端肌力4+级，远端4级；其余肢体肌张力、肌力正常。左侧Babinski征 (+) 。双侧肢体深浅感觉未见明显异常。共济运动检查未见明显异常。脑膜刺激征 (-) 。 辅助检查：2016年12月25日入院时头部CT平扫示右侧基底节急性梗死灶。 入院诊断：为急性脑梗死 (右侧基底节) 、脑动脉狭窄、双侧颈内动脉粥样硬化并狭窄、高血压病、高脂血症、2型糖尿病。 入院后辅助检查提示血常规、肝肾功能、电解质等无明显异常；血脂升高，其中总胆固醇12.50 mmol/L，甘油三脂19.73 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.84 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.92 mmol/L。 入院后颈部血管B超提示：右侧颈内动脉起始段管腔狭窄 (图1) 。 头颈部CTA提示：双颈内动脉起始段狭窄，左侧大脑后动脉起始段及P2段局限性狭窄。 入院后予以双联抗血小板聚集 (拜阿司匹林0.1 g/d+波立维75mg/d) 、稳定斑块 (立普妥40 mg/d) 、控制血压和血糖等治疗。 因患者脑血管多处狭窄且无明显造影禁忌症，经患者家属签字同意后行脑血管造影术 (DSA) 。 DAS结果显示：左侧C1起始部充盈缺损，右侧C1起始部充盈缺损，右侧M1局限性中度狭窄，狭窄率约为50% (图1) 。 使用造影剂为碘克沙醇，患者造影过程中突发精神症状，表现为烦躁不安、突然起坐、言语困难，当时查Bp220/130 mmhg，P121次/min，立刻予以盐酸乌拉地尔注射液12.5 mg静脉注射，20%甘露醇125mL静脉点滴，地塞米松磷酸钠注射液5 mg静脉注射，治疗后患者精神症状较前缓解，可简单交流，但仍较烦躁，查体肢体肌力较术前无明显变化，左下肢Babinski征 (+) 。 即行头部CT显示：左侧枕叶造影剂滞留，脑组织水肿，脑沟脑回变浅 (图2) ； 返回病房后继续予以盐酸乌拉地尔注射液持续泵入控制血压，氟哌啶醇针2.5 mg肌肉注射控制精神症状，予以静脉补液、甘露醇注射液脱水及速尿针剂利尿、维持水电解质平衡、丙泊酚注射液静脉泵入等治疗，但患者仍烦躁不安，出现肢体抽搐，癫痫大发作，予以安定针10 mg静脉推注，苯巴比妥钠注射液0.1 mg肌肉注射后抽搐停止； 继续予以右美托咪定注射液持续泵入，加用丙戊酸钠片及富马酸喹硫平片抗癫痫及改善精神症状； 同时做头部MRI+DWI检查显示：右侧丘脑梗死，未见左侧枕叶造影剂滞留、脑组织水肿 (图2) 。 脑电图检查提示：左侧颞叶后部高幅慢波。 结合患者临床表现和影像学表现考虑患者为造影剂脑病。 DSA术后第2 d停用右美托咪定，术后第3d患者意识清醒，但出现幻觉，诉可见房间里有汽车、墙上出现图画等，增加富马酸喹硫平片剂量；术后第6 d患者幻觉消失，未再发生癫痫；术后第13 d患者出院。随访2年，患者康复良好。
A为颈动脉超声提示右侧颈内动脉起始段管腔狭窄；B为DSA示左侧颈内动脉起始部充盈缺损；C为DSA示右侧颈内动脉起始部充盈缺损；D为DSA示右侧大脑中动脉M1段局限性狭窄。
图2 E为入院当天头部CT显示左侧枕叶正常；F为造影后1.5 h头部CT显示左侧枕叶造影剂滞留、脑组织水肿、脑沟脑回变浅；G为造影后27 h头部MRI提示左侧枕叶水肿消失，未见造影剂滞留 本例患者为男性，有高血压病、高脂血症和糖尿病病史。以急性脑梗死入院，合并有颈动脉和脑动脉狭窄，患者容易出现血脑屏障破坏，属于出现造影剂脑病的危险人群。 患者DSA术后急查头部CT可见左侧枕叶造影剂滞留影、脑水肿，予以充分水化、利尿、脱水降低颅内压及对症支持治疗后病情好转，且排除急性脑血管病及其他疾病 (如代谢性疾病、癔症等) ，诊断为造影剂脑病。 病例2：患者男，37岁。主因“突发右侧肢体麻木4 h”急诊入院。入院急查头颅CT示左侧丘脑少量出血。 神经系统查体：右侧面部浅感觉减退，余未见阳性体征。 既往史：B超示双肾多囊肾10余年，未诊治；高血压病病史5年，血压最高185/110 mmHg，血压控制一般，近2年服药及监测血压。 入科后给予控制血压、降颅压、脑保护剂等治疗，患者病情稳定。考虑患者年龄小，合并双肾多囊肾，肝肾功能正常，与患者及家属沟通后其要求造影检查，于入院后第3天行全脑血管造影术了解脑血管情况。 造影结果：颅内血管未见明显异常，椎动脉造影患者略有头晕，余无不适。术中共使用对比剂碘海醇约90 mL。术后患者安返病房，予以平衡盐、能量合剂补液，并嘱其多饮水。 术后1 h许，患者诉双眼视力模糊，粗测1 m外视物不清，余无不适。 查体：双侧瞳孔等圆，对光反射灵敏，考虑皮质盲，立即给予地塞米松10 mg、右旋糖酐250 mL、大量补液等治疗。 术后2 h许，患者诉双眼不能视物，此时患者神志清楚，言语流利，双侧瞳孔对光反射灵敏，四肢活动正常。 头颅CT与术前无明显差别，急查头颅MRI提示左侧丘脑少量出血(图1)。 请眼科会诊，阿托品散瞳检查视力及眼底， 结果：双眼全盲，眼底未见异常。 术后4 h许，患者开始出现意识障碍，偶胡言乱语，呼之不应，尿失禁，继而昏迷，考虑对比剂脑病，予以导尿、生命体征监护、吸氧，并再次给予地塞米松10 mg、右旋糖酐250 mL、罂粟碱30mg、补液、呋塞米20 mg、脑保护剂等治疗。 术后16 h许，患者逐渐恢复清醒，诉双眼视力恢复至术前水平，乏力感明显，继续给予补液、脑保护剂及对症治疗。术后6 d，患者恢复良好出院。
图1：患者MRI影像示左侧丘脑出血(急性期)，未见其它异常信号 (1)(2)T1像；(3)(4)T2像；(5)(6)FLAIR像；(7)(8)DWI像 硝唑类脑病 甲硝唑、替硝唑、奥硝唑均属于5-硝基咪唑类化合物，通过其代谢的中间产物抑制厌氧细菌DNA的合成而杀菌，被广泛用于治疗厌氧菌及原虫感染。 硝唑类脑病的典型临床表现为急性或亚急性起病的小脑神经功能缺损症状、神经精神症状及癫痫，属于抗生素脑病的第3型。 既往有病例报道一次静脉滴注甲硝唑后出现甲硝唑脑病的案例。即使是低剂量、短时间的接触硝唑类化合物，也可出现硝唑类脑病。 硝唑类脑病大部分的发病人群为亚裔，这可能与族裔及社会因素有关。 有报道硝唑类药物其从开始用药到出现脑病的平均时间约为3周，停药后症状恢复的中位时间为13 d。 硝唑类脑病的病理机制尚不明确，可能与硝唑类药物干扰肠内硫胺素吸收、与颅内抑制性神经递质及RNA结合导致轴突水肿有关。 对称性累及小脑齿状核、胼胝体或脑干为硝唑类脑病的常见MRI表现。典型的表现为“板栗征”，为T2flair上由小脑齿状核对称的高信号与第三脑室共同构成（见图1、2）。 其相应部位的DWI多为正常信号，表明硝唑类化合物所引起颅内水肿多为血管源性而非细胞源性。但若病变累及胼胝体压部（病例1），则T2flair及DWI多为高信号，表明2种水肿形式共存。 文献分析表明，仅1例患者在症状恢复3d后复查MRI，信号未恢复正常，其余患者MRI未完全恢复部位均位于胼胝体压部。 猜测可能在胼胝体压部存在着不同的病理生理，但具体原因尚不明确。约1/2的累及胼胝体压部的患者完全恢复，但其是否为可逆性胼胝体压部综合症的一个病因，还需研究。 鉴别诊断首先需要排除韦尼克脑病。其为硫胺素缺乏所导致的眼外肌麻痹、共济失调及精神行为异常，临床及MRI表现类似于硝唑类脑病，两者可能有相似的病理。 主要鉴别点为有无长期饮酒史及相关药物服用史。其他需鉴别的包括甲基溴中毒、枫糖尿病和后循环可逆性脑病综合征。甲基溴中毒也易损害小脑及脑干部位，但多合并肾功能及其他多脏器功能损伤。 枫糖尿病为分支链α-酮酸脱氢酶复合物的缺陷引起的先天性遗传代谢疾病，多见于新出生的婴儿。而后循环可逆性脑病综合征多见于高血压患者，尤其为妊娠子痫的患者。 其特征性影像学表现为包括脑后部皮质下血管源性水肿的双侧区域，在几天或几周内消退。本组2例患者均无类似疾病史，故以上疾病可排除。 目前硝唑类中毒性脑病的诊断尚无统一标准，笔者提出可能的诊断标准为： (1) 有明确硝唑类药物的接触史。 (2) 急性亚急性类似于脑血管病起病形式。 (3) 典型MRI表现为双侧小脑齿状核及胼胝体区T2flair上对称性高信号。 (4) 停药后症状迅速好转。 (5) 排除其他相关中毒代谢性疾病。 硝唑类脑病目前没有统一治疗标准，但首先最重要的是停用硝唑类化合物；其次可采取“鸡尾酒”疗法，包括使用大剂量维生素B1、左卡尼汀、辅酶Q10等药物；合并癫痫者可试用苯二氮卓类药物治疗。 综上所述，硝唑性脑病为硝唑类化合物的罕见的神经系统并发症，亚裔人多发，多对称性的累及小脑、胼胝体、脑干等部位，出现相应的神经系统缺损症状。部分累及胼胝体压部的病变影像学上不能完全恢复。 预后一般较好，多不遗留后遗症。 病例1：患者男性，63岁。因“言语不清、双足麻木无力10 d”于（2017年9月16日）入院。 患者10 d前无明显诱因出现双足麻木无力，呈对称性分布，伴双下肢“袜套样”感觉异常，后逐渐出现言语不清伴行走不稳。 无癫痫、认知下降及精神行为异常等表现。 既往史：患者眼部外伤史，就诊于南京皮肤研究所（2017年9月1日）行病变组织活检示：感染性肉芽肿可能性大，予以甲硝唑（600 mg/d）和克拉霉素口服（共服用15 d），外用夫西地酸等治疗。 既往无酗酒史。婚育史、家族史未见明显异常。 神经科检查：神志清楚，小脑性构音障碍，宽基步态，双下肢远端痛温觉减退。闭目难立征（+），双侧指鼻实验不准，跟-膝-胫试验（+），四肢肌力5级，双侧病理征（-）。 实验室检查：白蛋白38 g/L，胆红素7.1μmol/L，低密度脂蛋白1.59 mmol/L。血、尿、粪常规，病毒全套，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），甲状腺功能，凝血功能，叶酸及维生素B12，男性肿瘤全套未见明显异常。 影像学检查：2017年9月16日头颅CT：未见明显异常。 2017年9月20日头颅MR平扫+增强示：脑内多发异常信号，以白质病变为主，增强后未见强化，见图1。2017年9月20日头颈CTA血管未见明显狭窄或扩张。 肌电图示：双下肢周围神经病变。定位诊断：小脑、胼胝体及周围神经。 定性诊断：因患者有硝唑类药物服药史，以小脑神经缺损为主要起病形式，无发热、癫痫等症状；无酗酒史及其他毒物接触史，无相关遗传病史；血常规生化及肿瘤相关指标检查大致正常；加之典型影像学表现及肌电图表现。考虑患者为甲硝唑所致中枢神经系统及周围神经系统损害。 治疗与随访：立即停用甲硝唑，加用维生素B1，辅酶Q10等。2 d后症状好转，7d后所有症状消失出院。 病例2：患者女性，60岁。因“突发言语不清伴头晕10 d，加重1d”就诊。 患者10 d前出现言语不清伴头晕症状，入院当天晨起患者感症状加重。 既往史：患者因腹泻自服奥硝唑2月，250 mg×12/d。既往无酗酒史。婚育史、家族史未见明显异常。 神经科检查：神志清楚，小脑性构音障碍，宽基步态，四肢肌力5级。闭目难立征（+），双侧指鼻实验不准，跟-膝-胫试验（+），双侧病理征（-）。 实验室检查：总胆固醇5.77 mmol/L，低密度脂蛋白3.99 mmol/L，血、尿、粪常规，病毒全套，HCY，甲状腺功能，女性肿瘤全套未见明显异常。 影像学检查：2018年7月14日头颅MR提示小脑齿状核对称性异常信号，2018年7月16日头颈CTA血管未见明显狭窄或扩张，见图2。 定位诊断：小脑。 定性诊断：因患者有硝唑类药物服药史，起病形式为急性小脑缺损症状，无发热、癫痫等症状。 无酗酒史，无其他毒物接触史，无相关遗传病史，血常规生化及肿瘤相关指标检查大致正常，加之典型的影像学表现，考虑患者为奥硝唑引起的小脑损害。 治疗与随访：立即停用奥硝唑，加用维生素B1，辅酶Q10等抗氧化药物。 3 d后患者症状好转，7 d后所有症状消失出院。
图1：病例1患者头部MRI影像 注：(A1-A2) T2FLAIR相，可见双侧小脑齿状核、胼胝体膝部及压部呈对称性高信号；(B1-B2) DWI相，可见仅胼胝体压部为高信号。
图2：病例2患者头部MRI影像 注：(A) T2FLAIR相，可见双侧齿状核对称性高信号，呈“板栗征”；(B) DWI相，见明显异常信号 通过PubMed及万方数据库，搜集2008年1月1日至2018年8月20日，以“Metronidazole、Ornidazole、Tinidazole、Nitroimidazole、encephalopathy、甲硝唑脑病、奥硝唑脑病、替硝唑脑病”及多种组合，搜索相关文献共87篇，排除非中、英文发表及综述，剩余文献59篇（英文54篇，中文5篇）。 结果：共69例病例，其中单独服用甲硝唑64例，替硝唑1例，奥硝唑1例；共同服用奥硝唑及甲硝唑1例，替硝唑及奥硝唑1例，替硝唑及甲硝唑1例。男性40例（58.0%），女性29例（42.0%）；中位年龄为60岁； 甲硝唑所致脑病的累计剂量的中位数为76 g。其中亚裔人为41例（59.4%）。 使用硝唑类药物治疗消化道疾病为47例（68.1%）。 最常出现的症状为：小脑功能缺损62例（89.9%），精神行为异常21例（30.4%），癫痫为5例（7.2%）。 MRI累及部位：齿状核63例（91.3%）、胼胝体32例（46.4%）、脑干32例（46.4%）。 预后为死亡2例，残留手指刺痛感1例，轻微共济失调1例，轻度认知障碍1例，临床症状完全恢复65例（94.2%）。 39例（其中20例患者累及胼胝体压部）患者在症状好转后复查MRI，有9例（23.1%）患者影像学表现未完全恢复正常，其中8例患者为胼胝体压部异常信号。 化疗药物诱导的白质脑病 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤之一，大部分患儿能通过联合化疗治愈，其中大剂量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是防治儿童ALL髓外病变的有效措施，使急性淋巴细胞白血病患儿的长期存活率得到明显提高。 MTX能透过血脑屏障从而清除中枢神经系统的白血病细胞，达到预防中枢神经系统白血病的目的。但由于甲氨蝶呤抗叶酸代谢作用的非靶向性，对所有快速分裂的正常细胞都可产生作用，引起相应毒副作用。 MTX所致不良反应包括骨髓抑制、皮肤黏膜损坏、肾功能以及神经系统损害等，急性脑病相对多见，虽然慢性脑病较少见，发展慢，但可能进展为永久性的神经功能损害。 病例1：患儿，男，12岁4个月，因确诊急性淋巴细胞性白血病2月余，突然不能言语、吞咽困难伴流涎4小时入院。 初诊骨髓涂片提示：原始+幼稚淋巴细胞占79.5%，白血病融合基因检测为阴性。FISH检测各位点未见异常信号。免疫分型T淋巴细胞表达。 MRD检测：找到合适的筛选标记(CD99)。患儿起病年龄>10岁，白细胞计数>50×109/L，免疫分型为T细胞，故危险度评估为急性淋巴细胞性白血病(T细胞中危)，脑脊液检查及头颅CT正常。 查体：神志清，精神反应可，哭笑、鼓腮时左侧嘴角略上翘，舌不能完全自主活动，伸出后稍向右偏，吞咽无力，心肺腹无异常，四肢肌力张力正常，双侧膝反射存在，双侧巴宾斯基征、布鲁津斯基征、凯尔尼格征阴性。立即收入院。头颅CT未见明显异常。 患儿于发病后12小时左右病情较前加重，出现下唇抖动，无牙关紧闭、手足抖动、意识丧失等症状。 查体：意识模糊，面部表情僵硬，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，无视物模糊，无明显额纹消失，鼻唇沟、眼裂正常，吞咽反射较前减弱，无流涎，不能言语，能发声，心肺腹查体未见异常，双手握持无力，右下肢肌力Ⅱ级，双侧腱反射弱，巴氏征(+)。 立即行头颅MRI+DWI检查：双侧半卵圆中心片状异常信号影，弥散受限，多考虑缺血性改变(图1)；蝶窦腔内异常信号影(图2)； 入院第3天，脑脊液生化检查：葡萄糖4.72mmol/L；氯124.5mmol/L；脑脊液总蛋白测定0.30g/L。压力270mmH2O，2天后测脑脊液压力156mmH2O，较前明显降低。 诊断为白质脑病。 立即给予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠(20mg/kg.d)静滴冲击治疗3天，逐渐减量【(10mg/kg.d)1天；(5mg/kg.d)1天；(2.5mg/kg.d)1天；】，继续口服泼尼松片(50mg/日分次口服4天减1片)，共1月，逐渐减停，急性期同时给予静滴丙种球蛋白(1g/kg.d)2天，甘露醇降颅压等对症治疗。 结果：第1次大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗后第2天患儿口齿清晰，可自行进食，行走未见明显异常，四肢肌力正常，后患儿一般情况良好 。第三次HD-MTX推迟一周，剂量减少50%，无不良反应出现，第四次HD-MTX按正常剂量进行。 继续按疗程全身化疗及鞘内注射。后2次大剂量MTX及鞘内注射及维持治疗过程中未再出现类似神经系统症状。
图1：双侧半卵圆中心片状异常信号影，弥散受限，多考虑缺血性改变，并出现脑室增宽表现(发病后12h头颅MRI改变)
图2：蝶窦腔内异常信号影 急性脑病为发生在应用HD-MTX 2周之内的一过性、局灶性神经系统功能损害，表现为头痛、恶心、呕吐、疲乏、精神状态改变、视物模糊、失语、偏瘫等症状。 目前HD-MTX静脉滴注、三联药物(MTX、Ara-C、地塞米松)鞘内注射是预防和治疗CNSL的主要措施措，随着这些化疗药物使用增多，引起的中枢神经系统毒性反应发生率也明显升高，欧洲及美国的临床观察发现HD-MTX静脉应用治疗儿童ALL过程中，中枢神经的毒性反应明显，以白质脑病多见。 有关文献报道显示，急性脑病的发生及临床症状严重程度与MTX剂量呈正相关，年龄≥10岁。 影像学诊断主要包括CT及MRI，MRI对诊断最有价值。MRI显示白质分布区域受限而且涉及皮质，主要分布于大脑皮质下白质、脑室周围及半卵圆中心的散在或弥漫性的病灶，边缘常不规则，MRI T2 WI上显示为长T2高信号，而CT上可显示为低密度改变。 MTX导致的白质脑病机制尚不明确，目前主要认为与神经元及星形胶质细胞直接损伤有关，干扰了同型半胱氨酸、兴奋性氨基酸、S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷半胱氨酸、腺苷和生物蝶呤的代谢通路，从而产生神经毒性，同型半胱氨酸增高是急性脑病发生的机制之一。 有关专家认为血浆42 h MTX/甲酰四氢叶酸比值增高使白质病发生风险增加，而认为年龄大于10岁的患儿发病风险明显高于10岁一下儿童。 目前国际上尚无针对MTX导致的白质脑病统一的治疗方案，目前临床常用的方法包括：应用亚叶酸钙(CF)解救，当在应用大剂量MTX早起如出现神经系统毒性反应，不仅要增加CF的解救次数和剂量，也需增加碱化、水化，促进MTX的排泄，同时予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，神经节苷酯和维生素B6营养神经及丙种球蛋白治疗，也有研究者认为可应用氨茶碱二级预防，减少MTX神经毒性。 针对大剂量甲氨蝶呤及三联鞘内注射后可引起的神经毒性反应，那么否需常规行头颅MRI筛查。 Bhojwani等对369例ALL患儿进行了研究，发现23.3%的患儿有白质脑病的影像学表现，但仅少部分出现临床神经系统毒性表现；有中枢神经系统毒性症状的患儿行MRI检查，几乎总是显示至少有1～2级白质脑病。 这项研究提示，如果能在脑白质变性的亚临床阶段作出诊断并采取相应的措施，可以防止出现严重的神经系统毒性反应。 甲氨蝶呤所致急性脑病以卒中样发作为典型临床表现，DWI是诊断本病最敏感的影像学检查方法，深部白质非对称性DWI异常信号为特征性改变。 MTX诱发的急性脑病多发生于应用HD-MTX化疗早期的10岁以上儿童，青春期及学龄期儿童，发生率与剂量呈正比，临床表现为偏瘫和抽搐、言语不利，头颅DWI检查可表现为半卵圆中心和放射冠区的弥散受限，因此用药期间一旦出现上述表现建议尽快行头颅MRI检查，明确诊断及时治疗。 可给予大剂量甲泼尼龙、丙种球蛋白、甘露醇减轻脑水肿等对症治疗后症状迅速缓解，多不残留神经系统损害。 甲氨蝶呤及环孢素A等药物是儿童血液病治疗期间并发PRES的重要诱因，MRI检查是确诊该病的重要手段。 本例患儿目前随访2年，无神经系统不良反应，远期是否会有影响仍需进一步观察，如出现严重不良反应，早诊断、早期应用高通量透析快速有效降低MTX血药浓度及对症支持等综合治疗措施是成功救治儿童急性白血病HD-MTX相关严重不良反应的关键。 病例2：患者女性，56岁，主因“头痛伴间断性抽搐6 d”以症状性癫痫于2016年8月26日收入血管神经病学病区。 患者于6d前无明显诱因出现头痛、视物模糊，继而出现意识丧失、四肢抽搐、双眼上翻、口角向右歪斜，持续5 min后症状缓解，予镇静对症治疗，期间抽搐发作6次。后患者无抽搐发作，但头痛持续不缓解，遂收入院治疗。 既往史：否认高血压病史；有子宫内膜癌病史8年，于2008年行子宫扩大范围切除，并行术后放疗；2015年子宫内膜癌复发，并于10月行腹膜后壁肿瘤姑息切除术，2016年7月发现肿瘤肾脏、膀胱、肝脏、甲状腺转移。患者规律服用甲地孕酮8年，在此次发病7 d前开始加用阿帕替尼口服，剂量为850 mg，qd。 入院查体：血压130/70 mm Hg，心率70次/分。 神经系统查体：神清语利，定向力、计算力、记忆力正常。颅神经查体未见异常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力正常。左侧指鼻实验欠稳准，双侧跟膝胫实验稳准，闭目难立征阴性。深浅感觉正常，腱反射正常，病理反射阴性，脑膜刺激征阴性。 辅助检查：CT平扫 (2016-08-21) ：左侧额叶缺血灶可能。头颅MRI平扫+增强 (2016-08-22) ：上矢状窦异常信号，考虑血栓形成，伴双侧大脑皮层下缺血改变；双侧基底节区脑梗死可能。 正电子发射断层扫描 (PET) ：子宫内膜癌术后复发。 诊疗经过：患者在发病后第2天进行了首次头颅MRI检查，T2及T2液体衰减反转恢复(FLAIR) 序列可见双侧额、顶、颞、枕叶白质异常信号，增强无强化；同时病变累及基底节、杏仁核、海马、丘脑、小脑和脑室旁结构，但主要分布在后部白质区域 (图1) 。 入院诊断：症状性癫痫病因待查；可逆性后部脑病综合征?子宫内膜癌术后 诊疗经过：患者入院后初步诊断为症状性癫痫病因待查，可逆性后部脑病综合征 (PRES) 可能性大，高血压、静脉窦血栓形成和脑膜癌病待除外。 为进行病因诊断，建议患者行腰穿检查，但患者家属表示拒绝并在知情同意书上签字。 其他无创检查在住院期间分步进行。患者否认高血压病史，入院后每日监测血压2次，血压波动在正常范围内。患者急诊血压为170/98 mm Hg，考虑为应激反应导致的血压短暂升高，不足以引起PRES。患者计算机断层扫描血管造影 (CTA) 和CTV均未见异常 (图2) ，因此可排除静脉窦血栓形成。 发病2周后患者复查MRI (图3) ，距首次MRI检查相距12 d，影像显示T2及T2 FLAIR序列的高信号消失，同样增强无强化。因此尽管住院期间未行脑脊液细胞学检查，颅内的多发病灶已消失，脑膜无强化的特点不支持脑膜癌病。 患者在出院前3 d完善了脑电图检查，结果显示大致正常。在停用阿帕替尼后，患者症状逐渐改善。因此考虑是由于靶向药物阿帕替尼对血管内皮的损伤，导致自主神经不足以调控灌注压，血管通透性改变，出现血管源性水肿。患者未再服用阿帕替尼，并于2016年9月12日出院。 出院诊断：可逆性后部脑病综合征；症状性癫痫；子宫内膜癌术后 讨论：PRES在1996年由Hinchey首次报道，是一组多病因引起的以神经系统异常为主要表现的综合征，以头痛、迅速进展的颅高压症状、痫性发作、视觉障碍、精神异常为主要的临床表现，影像学主要表现为可逆性大脑后部白质损害，如果不能及时识别，可能进展为脑梗死甚至会导致死亡。多种病因可导致PRES的发生，常见的病因有高血压、子痫、肾功能衰竭、自身免疫性疾病、细胞毒性药物、免疫抑制剂和靶向药物。 国内外已报道的靶向药物如贝伐单抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、利妥昔单抗、维罗非尼、曲妥珠单抗、瑞戈非尼均可以导致PRES，但对于阿帕替尼 (apatinib) 尚未有相关报道。 阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体2来抑制肿瘤的生长，可改善晚期实体肿瘤的预后，已被广泛用于晚期胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等晚期实体肿瘤患者。 在抗肿瘤血管生产的靶向治疗方法中，PRES是少见的副作用。 本患者住院后通过影像学检查和临床危险因素的排查，排除脑部动脉和静脉病变、血管危险因素等原因导致的PRES，同时，患者是在服用靶向药物特殊情况下的特征临床表现和影像学改变，停用药物后1~2周内症状、体征消失，复查神经影像学恢复正常，因此考虑本例患者为阿帕替尼所致PRES。 在经过几周的正确诊治后，患者症状明显缓解。概括起来，PRES在及时恰当的诊治后通常是可逆的。
图1：患者首次MRI影像 注：A：T2加权相，B：T2 FLAIR，均显示双侧额、顶、颞、枕叶白质高信号 (箭头所示) ；C：增强后图像，显示病灶无强化；D~I：FLAIR，显示病变累及基底节、杏仁核、海马、丘脑、小脑和脑室旁结构，但主要分布在后部白质区域。MRI：磁共振成像；FLAIR：液体衰减反转恢复序列
图2：CTA和CTV检查影像 注：A~C为CTA，D~F为CTV，均未有血管异常发现。CTA：计算机断层扫描血管造影；CTV：计算机断层扫描静脉造影
图3：发病后2周复查头颅MRI影像 注：A为T2加权相，B为T2 FLAIR，C为增强后图像，显示高信号病灶已经消失；D~I为FLAIR，显示入院时累及双侧额、顶、颞、枕叶、基底节、杏仁核、海马、丘脑、小脑和脑室旁结构的病灶已经消失。MRI：磁共振成像；FLAIR：液体衰减反转恢复序列 丙戊酸钠脑病 丙戊酸钠相关性高血氨性脑病 (valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE) ，即丙戊酸钠脑病，是丙戊酸钠的一个严重不良反应，比较少见。 丙戊酸钠可以通过直接抑制尿素循环或者打破谷氨酰胺/谷氨酸在血液中浓度的动态平衡，使血液中氨的浓度升高；血氨升高抑制谷氨酸摄取，提高细胞外谷氨酸水平；同时，星形胶质细胞内谷氨酰胺不断产生、积累，导致星形胶质细胞肿胀，引起脑功能障碍。 关于VHE临床表现，在意识障碍上，主要表现为嗜睡甚至昏迷；在胃肠道功能上，主要表现为恶心、呕吐；在认知方面，主要表现为认知放缓等。除此以外，VHE可能还会表现为单侧或者双侧局灶性神经系统受损体征，癫痫的发作频率增加、定向障碍、幻听、激动和攻击行为等。严重者，VHE也可能会导致死亡。 另外，脑电图检查也会发现，VHE显示出的是不同程度的弥漫性慢波改变。 CT或MRI检查一般不会有颅内出血、脑水肿或脑梗死等改变。 在使用丙戊酸钠时，需密切观察病情的发展，如果出现原发病情不能解释的意识障碍，并且伴有血氨异常升高，则要考虑VHE，及时诊断，及时处理。 应该注意的是，丙戊酸钠导致的高氨血症可能是无症状的，并且占大多数。所以，对于无症状的病人，也要注意血氨浓度的变化，及时发现潜在危险，及时纠正，避免VHE。 病例1：51岁女性，因间断性头痛3个月于2018年3月入院，无肢体麻木、乏力等不适。 既往无特殊病史或家族病史。 术前头部CT及MRI检查示左侧颞部脑膜瘤，最大直径5 cm。在全麻下行开颅肿瘤切除术，完整切除肿瘤。 术后即给予丙戊酸钠400 mg+0.9%氯化钠注射液50 ml调至5 ml/h微量泵输入，预防癫痫发作。 术后第1天，神志清楚，言语流利，饮食可，无恶心呕吐。 术后第3天开始，逐渐出现呕吐，意识模糊，四肢不自主活动，GCS评分10分，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射减弱。 急查头颅CT未见明显出血及水肿。 血常规、肝功能、心肌酶谱、心电图均正常，但是血氨浓度266μmol/L (正常值16～60μmol/L)。 立即停用丙戊酸钠，停药2 d后，意识状态逐渐开始好转，饮食正常。出院时神志清楚，无神经功能障碍。 病例2：62岁女性，因左侧肢体肌力乏力1个月于2018年8月入院。 既往无特殊病史或家族病史。 术前头部CT及MRI检查示右顶叶蛛网膜囊肿，最大直径4 cm。开颅手术切除囊肿。 术后第1天，左侧肢体抽搐1次，遂给予丙戊酸钠400mg+0.9%氯化钠注射液50ml调至5ml/h微量泵输入，24h后改为口服德巴金500mg，2次/d，预防癫痫发作。 术后第3天，神志清楚，言语流利，饮食可，无恶心呕吐。术后第4天开始逐渐纳差，缄默，四肢活动差，GCS评分11分；双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射减弱。 急查头颅CT未见明显出血及水肿。 血常规、肝功能、心肌酶谱、心电图均正常，血氨浓度215μmol/L。 立即停用丙戊酸钠，并用奥卡西平替代治疗2d后，意识状态逐渐开始好转，饮食正常，四肢活动正常。 出院时神志清楚，无神经功能障碍。 病例3：患者，女，31岁，身高155cm，体重39.5 kg，体重指数为16.4。 因发作性四肢抽搐1个月于2014年11月4 日入院。患者1 个月前无明显诱因出现四肢抽搐，伴意识障碍、眼球上翻，持续约5 min后自行好转，不伴大小便失禁。类似症状发作2 次。 既往曾于2014 年8 月因卵巢囊肿行微创手术，否认其他特殊病史。 入院时体格检查：体型偏瘦，营养一般，血压118/76 mm Hg。神志清楚，言语清晰，定向力、记忆力、判断力正常;未见神经系统异常体征。血常规、肝肾功能、心肌酶谱、血糖、血脂、凝血功能、尿常规、输血前三项、乙肝标志物、大便常规均未见明显异常。胸部X线、心电图检查未见明显异常。 11 月4 日，我院头颅MRI平扫+增强示：左侧颞叶见不规则结节状明显不均匀强化灶，左侧脑室颞脚明显扩大(图1A~D)。 11 月7 日，神经导航下行开颅肿瘤切除+致痫灶切除术，术后病理结果示毛细血管性血管母细胞瘤，WHO Ⅰ级。 术后患者清醒，无明显神经功能障碍。术后当天复查头颅CT示肿瘤全切除，未见明显水肿致脑干受压(图1E)。 给予SVP(400mg，静脉滴注，1 次/12 h)+甘露醇(250 ml，快速静脉滴注，1次/8 h)，同时予以营养脑细胞、止血、预防血管痉挛、护胃、补液等对症支持治疗。 术后3d，患者嗜睡，GCS评分14 分，反复出现恶心、呕吐，考虑麻醉反应或术后脑干受刺激，加强脱水治疗后症状仍无改善，并出现谵妄、烦躁不安、扑翼样震颤、共济失调，意识障碍进行性加重。 复查头颅CT示：术后改变未见明显异常(图1F)。术后4 d，患者意识障碍加重，出现昏迷、鼾式呼吸、过度通气、间断性四肢抽搐，静脉注射安定不缓解。 紧急行气管切开术+呼吸机辅助呼吸，体格检查示生命体征平稳，GCS评分5分，双侧瞳孔等大等圆、直径约3 mm、对光反射灵敏，强痛刺激右侧肢体反应较差，四肢肌张力低，四肢腱反射低。 复查头颅MRI平扫示：颅脑术后改变，未见明显脑干水肿受压及新鲜低密度灶及周围大面积弥漫性病灶(图1G~I)，加大甘露醇剂量(250ml，静脉滴注，1 次/6 h)+SVP(400 mg，静脉注射，1 次/8h)，口服抗精神症状药物利培酮(1mg，1 次/d)。 但患者意识障碍、过度通气、烦躁及间断性抽搐无改善。 术后9d，动态脑电图示异常脑电图，全程低电压，未见痫样放电(图1J)。 动脉血气分析示：过度通气致呼吸性碱中毒。 SVP血药浓度检测结果为148.44 μg/ml，血氨偏高(61 μmol/L)。 排除颅脑术后导致患者昏迷结构性因素，如压迫脑干、直接损伤脑干或者弥漫性大脑半球损伤，考虑代谢性因素SVP药物中毒。 停用SVP2 d后，患者逐渐清醒并安静，可以交流，定向力、注意力、记忆力好转，右侧肢体肌力逐渐恢复，未再抽搐。 复查SVP血药浓度及血氨浓度均下降至正常水平。患者病情逐渐好转出院，未再出现癫痫发作。
A~C.术前冠状位、矢状位、轴位MRI平扫,示左侧颞叶不规则结节状病灶;D.术前头部MRI增强影像示病灶明显不均匀强化;E.术后当天复查头部CT示原肿瘤基本切除;F.术后3 d复查头部CT未见明显水肿致脑干受压;G~I.术后4d复查头部MRI冠状位、矢状位、轴位影像示原肿瘤基本切除,中线居中,未见明显脑干病变;J.发作期脑电图示NREMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期消失,无正常睡眠周期,全导电压低于20μV,未见痫样放电。 主要参考文献：
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来自： 张建新saatwezo > 《待分类》
