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PAGE PAGE 14 抗高血压药--钙拮抗剂 一、概述 钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小。二、钙拮抗药的分类及特点 钙拮抗剂的分类 类别(组织选择性) 第一代 第二代 第三代 新剂型(Ⅱa) 新化合物(Ⅱb) 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平缓释剂 贝尼地平、伊拉地平 氨氯地平 尼卡地平 尼卡地平缓释剂 马尼地平、尼伐地平 拉西地平 非洛地平缓释剂 尼莫地平、尼索地平、尼群地平 苯二氮卓类 地尔硫 地尔硫卓缓释剂 苯基烷氨类 维拉帕米 维拉帕米缓释剂 戈洛帕米 苯基烷氨类/苯并咪唑类 米倍地尔 根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。 根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1 h）。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我国经济发展现状，还有相当部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用β-受体阻滞剂以加强疗效，减少副作用。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。Ⅱa类（非洛地平缓释剂、尼卡地平缓释剂）与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。Ⅱb类（贝尼地平、依拉地平、马尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。为了克服第一代钙离子拮抗剂的缺点，开发的第二代药物，包括短效钙离子拮抗剂的缓释和控释剂型，通过给以往不够理想的短效药物包上特殊的外衣，达到作用持续时间延长，副作用减少的目的。但患者的胃肠道功能可能影响药物的疗效，所以此类药不能掰成两半服用。 作为第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平，其药物的口服后生物利用度高（64 %），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35～50h ，无需缓释剂型。它在钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响，也可以和绝大多数药物一起服用，还可以掰成两半服用。另外，由于它的作用持续时间很长，病人偶尔漏服一次不会造成血压升高。 笫四代钙通道阻滞剂以手性拆分药物左旋氨氯地平为代表，与氨氯地平相比，其半衰期更长，降压更长效、平稳，尤其安全性更高，不良反应与氨氯地平相比降低60％，同时还具有长效降压机制，可精确调整剂量，即使偶尔漏服仍能良好控制血压。 与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点： 1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率。 2、对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显。二氢吡啶类使卒中发生下降37%、心梗发生下降25%。 3、几乎可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗 |
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