早读 | 痛风诊断治疗战略新进展与指南解读，看这篇就够了！

中国痛风现状

上世纪70年代前很少见，上世纪80年代始,患病率逐年增加,90年代直线上升。近几年患病率高：

高尿酸血症:男性16.85%~18.32%,女性7.88%~9.3%

痛风:男性0.83%~1.98%,女性0.07%~0.72%

痛风诊断、鉴别诊断

符合12项中的6项可确诊：（1）关节炎发作1次以上；（2）1天内关节炎症达高峰；（3）单关节炎；（4）关节发红；（5）第一MTPJ肿胀或疼痛；（6）单侧第一足MTPJ的发作；（7）单侧跗骨关节炎的发作；（8）关节附近有可疑痛风石；（9）高尿酸血症；（10）1个关节非对称性肿胀；（11）X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿；（12）炎症发作期滑液培养阴性。

1.酷似痛风发作的复发性风湿症主要鉴别点：

• 最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕,肩和膝

• 急性发作持续≤2 d,有时仅2h

• 血尿酸正常

• X线无关节面侵蚀

2.酷似痛风发作的假性痛风主要鉴别点：

• 年龄比较大

• 膝关节最常受累

• X线片显示软骨钙化

• 偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶,呈棒状或菱形, 双折射光较弱

3.酷似痛风发作的化脓性关节炎主要鉴别点

• 全身症状明显

• 关节破坏进展快

• 无自发缓解

• 血尿酸正常

强调:高尿酸血症不等于痛风！！

• 高尿酸血症是临床诊断痛风12项标准中的1项

• 只有当高尿酸血症引起尿酸盐结晶沉积并出现关节炎、痛风石、痛风性肾病等

才是痛风。

强调:发作时查尿酸不高不能排除痛风！！

• 发作时,70%尿酸高,30%正常,正常的原因

• 应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄 

• 服用利尿药或降压药

小结：

• 高尿酸血症不等于痛风

• 痛风诊断主要采用1977年ACR分类标准,应排除复发性风湿症、假性痛风和感染性关节炎

• 证实痛风石和关节液有尿酸盐结晶是诊断金标准

• 双能CT和偏振光检查有助于早期发现痛风石或滑液的尿酸盐结晶

治疗战略新进展

• 非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要

• 降尿酸是痛风治疗的根本保障

• “目标治疗”（treat-to-target）是痛风治疗的理念

1.非药物治疗贯穿痛风治疗的始终：

非药物治疗措施：

• 减肥

• 避免剧烈运动或关节损伤,但要适当运动

• 限制红肉及高嘌呤食物(肝,牡蛎及酵母提取物)

• 禁酒,尤其是啤酒

• 停用使血尿酸升高药:噻嗪类利尿剂、环胞素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等

• 发作时休息、抬高患肢和冰敷

• 多饮水>2000ml/d

• 碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠,剂量以尿PH为指导

• 尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超过7.0,造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或草酸盐结石

• 鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食,尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃

2.痛风降尿酸治疗有必要性:

• 血尿酸高

• 诱发痛风发作

• 是冠心病独立危险因素

• 与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾病相关

注：2019年11月13日在美国风湿年会上发布的2020痛风临床实践指南草案提示（以下简称草案），相对于停药，更推荐无限期使用降尿酸治疗，指南明确，所谓的疗程就是没有疗程。只要具有降尿酸治疗的指征，有条件推荐发作期间就应开始降尿酸治疗，而不是等急性发作缓解后再开始。

1）痛风降尿酸治疗的指征：

• 痛风关节炎发作频繁(≥2次/年) 以往≥ 3次/年

• 有尿酸性结石病

• 有痛风石(临床或影像学)

• 有持续性痛风性关节炎

• 尿酸生成过高

• 痛风严重性或难治性急性发作 (如伴充血心衰或3期慢性肾病)

2）痛风降尿酸治疗的时机：

• 痛风发作缓解后1-6周开始降尿酸

• 无症状高尿酸血症: 有痛风家族史或尿酸性肾病,血尿酸＞9.0mg/dl,也降尿酸

3）降尿酸药不仅限于以下药物：

4）降尿酸增加了新药和新途径：

注：最新美国风湿年会上发布的草案指出，对于慢性肾脏疾病CKD3以上者，强烈推荐选择黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）-别嘌呤或非布司他，而不是选择促尿酸排泄药物（丙磺舒）。

A.增加抑制尿酸合成新药--特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦

• 2009-2-16,美国FDA批准上市

• 无嘌呤样核心结构

• 主要适于:别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败,或促尿酸排泄药无指证或失败者；

• 不适于：肝损害者

• 对轻中度肾损者安全有效。

• 抑制尿酸生成更强

-多数用80mg/d或120mg/d者均达尿酸目标值(<6mg/dl): 80mg/d 6个月时67-72%,12个月74%,而多数用300mg/d别嘌醇者不能达该水平

• 不良反应与别嘌醇相似:最常见肝功异常、胃肠道症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,但致死性过敏综合症很少

B.增加降尿酸新途径药---尿酸氧化酶

• 拉布立酶(rasburicase):重组黄曲霉菌尿酸酶,0.20 mg/kg/月静注数月,免疫原性较强不长期用

• 聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)

-免疫原性低,溶解度高,稳定性好

-4-12mg,每2-4周静注1次

-III期临床研究,严重痛风者用6月后42%达尿酸<6mg/dl,用13周和25周, 痛风石完全消失分别为20%和40%

• FDA未批上市,主要副作用发热、贫血、过敏和痛风发作等

C.痛风开始降尿酸治疗的注意事项：

• 需同时予秋水仙碱或NSAIDs预防痛风发作

• 预防持续时间有争论

-1个月

-3个月

-至少6个月

-持续直至尿酸水平正常,且3-6个月无急性痛风发作

3.痛风降尿酸“达标治疗”的现状：

痛风患者：

有降尿酸指征服用过降血尿酸药者近70%；

维持降尿酸超过半年者约20%；

降尿酸治疗达标者不到10%。

痛风的达标治疗标准：

• 长期目标值:尿酸<6.0 mg/dl,降低痛风复发和关节内尿酸晶体沉积

• 临时目标值:尿酸<4 mg/dl,适于痛风石溶解治疗;痛风石较大的慢性痛风关节炎

• 尿酸越低,尿酸结石消散速率越快,理论上不带来风险

-终生低尿酸(常 <1 mg/dl) 的2种遗传病(遗传性黄嘌呤尿,肾性低尿酸血症) 患者的寿命正常(RA达标:降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度)

4.痛风治疗上的战术及进展：

1)痛风发作镇痛的关键——“早、快、足”

早:选择何种NSAID关系不大,关键尽早用

快:起效快,起效最快NSAID是洛索乐芬(15分钟)

足:剂量足,首剂和首日加倍

2)痛风急性期治疗:秋水仙碱仍显赫其中

注：2020美国风湿年会中发布的草案中提及秋水仙碱不要按说明书用！如果使用秋水仙碱，不推荐中国药物说明书推荐的用法，强烈推荐选择低剂量用法（0.5mg，tid），而不是大剂量的使用，在有一致治疗作用的前提下不良反应大大降低。

A.秋水仙碱新的使用方法1：(秋水仙碱起效慢于非甾类抗炎药)

• 0.5mg,每日3次

-EULAR提倡

-12 h后症状开始减轻,48h时疗效与NSAIDs相似

-第1天可与NSAIDs合用

B.秋水仙碱新的使用方法2：

• 发作12h内首剂1.2mg,1h后再用0.6mg

• 大型RCT研究:疗效与高剂量组(4.8mg/7h)相同,耐受性与安慰剂相似

• 血药浓度研究:与高剂量组(4.8mg/7h)相似,24小时内的峰值为6mg/ml

C.秋水仙碱的剂量调节：

--根据肾功能

根据肌酐清除率(尤其是长期使用时)

-> 50 mL/min: 0.6mg,每日2次

-35-50 mL/min: 0.6mg,每日1次

-10-34 mL/min: 0.6 mg,每2-3天1次

-<10 mL/min或严重肝损害:禁用,防骨髓抑制和神经性肌病

--根据合并用药(钙拮抗剂)

D.小剂量秋水仙碱可预防服降尿酸药初期的慢性痛风急性发作

3)预防痛风发作的关键：

• 避免持续高尿酸水平

• 避免血尿酸的快速过度波动

4)慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂：

--对慢性难治性痛风疗效较好（理论依据）

• 试验性尿酸盐晶体诱导性炎症:IL-1β比TNF更重要

• IL-1β在诱导痛风急性发作中发挥了中心作用

5）痛风早中期以使用促尿酸排泄药为主：

• 早中期痛风患者

-肾功正常或轻度异常

-多无肉眼所见的痛风石形成、多无肾结石

-多数(80%)为尿酸排泄不良型

• 标准量代表药苯溴马隆(100mg/d)比标准量别嘌呤醇(300mg/d) 降尿酸疗效更好: 100-300mg/d别嘌醇使用者尿酸达标率21- 55%

• 别嘌醇有致死报道:过敏综合征,与剂量无关,与B5801有关

A.痛风患者多数属于尿酸排泄不良型:（Ref:内科学, 第五版, Ｐ）

B.排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒--肾功能要求低

苯溴马隆：

• 仅要求Ccr>25ml/min

• 可用于轻中度肾功能不全者

• 水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱 

•  每日1次服

丙磺舒：

• 要求Ccr>80ml/min

• 肾功不全禁用

• --药物相互作用少,服用方便

• 水杨酸盐使丙磺舒排尿酸减弱

• 丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、头孢类、甲氨蝶呤、利福平和磺胺药毒性增强

• 必须分次服用

6）痛风中晚期以使用抑制尿酸合成药为主：

• 中晚期痛风患者

-肾功能多异常

-多有肉眼所见的痛风石形成、多有肾结石

• 代表药别嘌醇可改善合并心脑血管病晚期痛风患者的血管内皮细胞功能

A.别嘌醇有改善血管内皮细胞功能的作用：

心脑血管病(含心衰,糖尿病,高血脂和高血压等)及吸烟者用别嘌醇(300mg/d) 1个月后冠脉和外周血管内皮细胞功能改善。（Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633–644. ）

B.别嘌醇从小剂量开始,同时参考肾功能：（Curr Rheumatol Rep,2009, 11: 135–140）

7）提倡用“一箭双雕”药物

--降尿酸降血压

• 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(50mg,1/日)

-机制:母体结构抑制近曲小管对尿酸重吸收,增高排泄率(高达30%),有剂量依赖性

-优势:不增加尿路结晶(增高尿pH 值,碱化尿液), 轻中度肾功损害可不调量（其他的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂无此作用）

• 第三代钙拮抗剂氨氯地平

-明显减少肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症:逆转环孢素A引起的肾血管收缩,增加肾小球滤过率

 --降尿酸降血脂

• 非诺贝特(Fenofibrate)

-以降低甘油三酯增高为主

-机制:独特化学结构增加肾排尿酸

-200mg/d治疗3周、160mg/d治疗2月血尿酸分别降19%和23%, 最高降46%

-不诱发痛风急性发作:抗炎特性有关（其他的贝特类药无此作用，力平之=非诺贝特）

• 阿托伐他汀(atorvastatin)
  

-以降胆固醇增高为主

-降尿酸6.4%~8.2%

-机制:可能减少尿酸生成（其他的他汀类似乎也有降尿酸作用,但没有定论）

--胰岛素增敏剂

关键问题总结

1.痛风诊断的金标准为关节液或沉积结石中找到尿酸盐结晶，而典型的发作特征、秋水仙碱治疗有效、高尿酸血症和/或双能CT及超声检查有助于早期诊断。

2.痛风治疗前，需了解有无继发因素，并评估病情严重性：（1）血尿酸、24小时尿尿酸水平；（2）关节炎情况：疼痛程度、关节受累数目及是否反复发作及关节破坏；（3）有无可见痛风石；（4）肾脏是否受累；（5）合并症。

3.非药物治疗是痛风治疗的基础（患者教育、运动、减轻体重、低嘌呤饮食、戒烟酒、多饮水保持充足尿量等）。

4.痛风畸形发作者首选秋水仙碱或非甾体抗炎药，也可选用关节局部糖皮质激素，外用阵痛药物联合口服阵痛药物效果更佳。用药时机很重要了，使用时间越早越好（发作24小时内），疗程7-10天。

5.NSAIDs和秋水仙碱不耐受或有禁忌症时，可选择口服、肌注、静脉或关节局部应用糖皮质激素，但每次使用时间不宜超过10天，不推荐长期使用。

6.对发作时疼痛严重者，可联合用药（包括秋水仙碱与激素或NSAIDs的联合），难治性患者可考虑白介素1拮抗剂等生物制剂。

7.秋水仙碱用于急性发作期治疗时，推荐采用小剂量疗法（开始负荷量1mg，1h后0.5mg，12h后0.5mg，bid/tid）。

8.痛风发作>1次或有肾功能减退或已有痛风石形成时，应开始持续降尿酸药物治疗，并根据血尿酸值调节剂量。

9.降尿酸治疗时应预防痛风的发作，从降尿酸开始，合用小剂量秋水仙碱（0.5mg，1~2次/d）或低剂量非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素，建议优先选择秋水仙碱，持续6个月。

10.降尿酸持续达标（无痛风石者<360umol/L；有痛风石者<300umol/L）是痛风治疗的关键。

11.无症状高尿酸血症是否降尿酸治疗取决于血尿酸水平及是否合并心血管疾病或心血管危险因素。以下3种情况开始降尿酸治疗：（1）血尿酸已超过9mg/dl（2）血尿酸7~9mg/dl，无心血管疾病或心血管危险因素，饮食控制6个月无效（3）血尿酸7mg/dl以上，有心血管疾病或心血管危险因素。

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