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1. 肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗的临床获益有一定的相关度，其数值越高，PD-1/PD-L1免疫疗法的效果可能越好。 2. 至本医疗科技独创专利OriTMB算法（国内首个），通过多参数校准，有效去除假阳性，同时还采用专利OriMSI算法来辅助验证结果，确保计算结果准确可靠，可为临床用药提供精准选择。 3. 作为一种新兴的生物标志物，TMB用于指导临床用药的价值还有待开发和验证，如预测晚期肝内胆管癌（ICC）靶向药联合免疫药物功效、与原发性肝癌（PLC）DNA损伤修复之间的关联等。 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是指肿瘤基因组中平均1Mb范围内所包含的基因变异数量（包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等）。TMB是评价基因突变数量高低和预测免疫治疗效果的指标，与免疫治疗的临床获益有一定的相关度，简单来讲，TMB越高（TMB-H），免疫疗法的效果可能就越好。 免疫疗法是当前肿瘤治疗的热点，当纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）等PD-1抑制剂以及阿特珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）等PD-L1抑制剂相继获批上市后，人类距离治愈癌症彷佛近在咫尺，免疫疗法也被不少患者视为“最后的救命稻草”。 不过，免疫治疗的常见生物标志物PD-L1表达水平检测需要不同抗体，其阳性判定很容易受肿瘤组织异质性、抗体种类、染色方法甚至仪器本身的影响。在Opdivo（纳武利尤单抗）的研发过程中，就发生过这样的“事故”，研究者在Ⅲ期临床试验中选用了PD-L1表达不恰当的阈值，险些葬送了Opdivo用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的大好前程，好在在后来的一项回顾性研究[1]中“及时”补救，采用TMB代替PD-L1，证明TMB作为NSCLC生物标志物，也许能更好地区分获益人群：TMB高的患者采用Opdivo治疗后，ORR（客观缓解率47% vs. 28%）和PFS（无进展生存期，9.7月 vs. 5.8月）结果显著优于化疗。这一结果为后来其他PD-1/ PD-L1药物的开发和临床研究提供了重要参考。 
国外一项涉及167个癌种的10万份肿瘤组织标本的分析数据[2]显示，有20多种癌症TMB-H的概率超过10%。基因变异数量越多（TMB-H），产生的新抗原也越多，就越容易被免疫细胞识别和清除，PD-1/PD-L1药物的临床获益可能就越明显；相对的，基因变异数量少的患者则难以获益或获益不明显。因此，实际只有约20-40%的患者能够从免疫疗法中获益。鉴于中国患癌人群的基数庞大，这一数字意味着至少有百万名患者可能获益，如何筛选、精准定位这部分可获益人群，避免盲目治疗带来“人财两空”，就显得尤为重要。
胃癌是我国恶性肿瘤发病率和死亡率第二高的恶性肿瘤，但其免疫治疗尚处于空白。近期，Annals of Oncology发布了至本医疗科技参与的一项重磅研究成果，国产PD-1特瑞普利单抗单药或联合化疗用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌治疗的多中心、Ib/II期临床研究。该研究基于TMB对患者分组，采用至本全外显子检测，结果显示：TMB-H患者的有效率（33.3% vs. 7.1%）和总生存时间（14.6个月vs. 4.0个月）均明显优于TMB-L患者；并且，与PD-L1表达相比，TMB更能有效地区分生存获益人群，提示了PD-1单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗具有不容忽略的前景。
TMB越高，PD-1/PD-L1免疫疗法的效果可能就越好。当然，TMB的价值并不止于此，至本通过大量的权威数据验证和临床试验研究结果给出了更多细节方面的提示。 PI3K/mTOR通路激活可能与TMB-H有关。提示对于PD-1/PD-L1耐药且发生PI3K/mTOR通路激活的NSCLC患者，mTOR抑制剂可能是治疗选择。该研究发表于WCLC 2017。 
TMB-H（≥12）有更好的治疗响应及更长的无进展生存期（PFS）。提示对晚期肝内胆管癌（ICC）患者，联合治疗（仑伐替尼联合PD-1抑制剂）的效果可能更好。该研究发表于ASCO-GI 2018。 
POLE突变可引起DNA校正功能缺失，导致TMB-H。提示对中国结直肠癌患者，通过全面基因组测序（CGP）可以筛选出更多可能从免疫检查点抑制剂（ICPI）获益的亚组人群。该研究发表于AACR 2018。 
原发性肝癌（PLC）患者的DNA损伤修复（DDR）突变与TMB-H显著相关。提示DDR有可能预测TMB水平，并指导免疫检查点抑制剂（ICPI）的治疗。该研究发表于AACR 2019。 
作为率先在国内完成CAP/CLIA“双C”认证、产品验证以及临床验证等全面体系建设的肿瘤精准医疗公司，至本医疗始立足于患者获益需求，始终坚持以全面、准确的分子水平信息，为肿瘤医患提示最全面的临床获益机会。未来，至本医疗将继续推动检测技术和生信算法的不断迭代和优化，持续助力肿瘤精准诊疗。每一次检测都能提供全面、准确的分子水平信息，不遗漏任何临床获益机会，至本检测“一次就够”！
[1] Remon J,Besse B,Soria JC.Successes and failures: what did we learn from recent first-line treatment immunotherapy trials in non-small cell lung cancer? BMC Medicine2017.DOI: 10.1186/s12916-017-0819-3 [2] Zachary R. Chalmers, Caitlin F. Connelly, David Fabrizio, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Medicine (2017) 9:34. DOI 10.1186/s13073-017-0424-2
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