 每年，有多达65万人死于流感相关的呼吸系统疾病。我们知道，CAP是最常见的呼吸道感染疾病，但如果患者是重症流感，其死亡率比CAP高3倍以上。我国目前上市的药物有神经氨酸酶抑制剂（NAI）、血凝素抑制剂和M2 离子通道阻滞剂三种。神经氨酸酶抑制剂对甲型、乙型流感均有效。 研究证实，双倍剂量或联合应用两种神经氨酸酶抑制剂治疗重症流感并不能增加疗效，临床医生不要再凭感觉用药  NA—神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦等）；M2通道—金刚烷胺等（对目前流行的流感病毒株耐药，不建议使用）；HA—阿比多尔（临床应用数据有限，需密切观察疗效和不良反应）。 近两年提出，对于重症流感患者，抗病毒治疗疗程尚不明确，有条件的医院可根据动态流感病毒核酸检测结果适当延长抗病毒治疗时间。但不推荐双倍剂量或联合应用两种神经氨酸酶抑制剂治疗。此外，临床实践证实，M2离子通道阻滞剂（金刚烷胺和金刚乙胺）是针对甲型流感病毒的，但对目前流行的流感病毒株耐药，不建议临床使用。 对于重症流感，我国2019年的流感诊治指南重新加上了血凝素抑制剂阿比多尔作为抗病毒治疗药物的选择之一，这种药物可用于成人甲、乙型流感病毒感染的治疗。用量为每次200mg，每日3次，疗程5天。由于在我国临床应用数据有限，一直未写入指南。阿比多尔的抗病毒作用机制不同于神经氨酸酶抑制剂，目前我们更应当去探索阿比多尔联合奥司他韦治疗重症流感的疗效，看不同作用机制的联合治疗是否能够给患者带来更大的临床益处。 曹彬教授团队探索了法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感，随着疗程的延长（＞14d）可能降低疾病严重程度  病毒聚合酶抑制剂现在也开始应用于临床。但这种临床应用到底是单独应用还是联合治疗？也需要进一步探索。  最近曹彬教授发表了一篇文章，探讨了法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感的疗效，来看看这篇文章带来哪些新的发现：  上图可见，联合治疗组与奥司他韦单药治疗组比较有明显差别（图中的颜色越淡病情越轻），即随着治疗疗程的延长（14天疗程以后），联合治疗组的颜色越走越淡。结果显示，联合治疗组在治疗后轻症患者不断增多，提示与奥司他韦单药组比较联合治疗可以更快地降低患者疾病的严重程度。  同时发现，联合治疗组临床改善率优于单药治疗组。  它们的改善差异出现在治疗后的第10天。所以也可认为，早期并无太大差别，后期联合治疗组的改善更多。而重症病毒患者在抗病毒治疗方面，不同作用机制的联合治疗，有可能会带来好处。 重症流感患者中合并曲霉感染的死亡率显著高于其他病原菌合并感染  关于重症流感的并发症，我想强调一下肺炎。部分高危人群感染流感后可出现并发症。肺炎是最为常见的并发症，其他并发症有神经系统损伤、心脏损伤、肌炎、横纹肌溶解和脓毒性休克等。肺炎里包括细菌感染和真菌感染。重症流感患者发生原发性病毒性肺炎，后期容易合并细菌、真菌等其他病原体感染，严重者可出现ARDS。 神经系统损伤包括脑炎、脑膜炎、脑病、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征等，其中急性坏死性脑病多见于儿童；心脏损伤主要有心肌炎、心包炎。可见肌酸激酶升高，心电图、心脏超声等异常，严重者可出现心力衰竭；肌炎和横纹肌溶解主要表现为肌痛、肌无力、血清肌酸激酶、肌红蛋白升高和急性肾损伤等；脓毒性休克主要表现为低血压、组织灌注不足及多器官功能不全等。  重症流感患者常合并肺部细菌或真菌感染，需密切关注病情变化，积极留取标本送检病原学，及时、合理应用抗细菌或抗真菌药物。近年来特别受关注的是重症流感合并曲霉感染，希望引起大家的重视。  Alexander F A D Schauwvlieghe等人2018年7月在Lancet Respir Med 发表了荷兰及比利时7家教学医院为期7年的一项回顾性研究，告诉我们：流感、重症流感本身就有可能成为侵袭性肺曲霉病（IPA）的独立危险因素（aOR 5·19; 95% CI 2·63–10·26; p<0·0001）。这也是2009年-2016年期间他们纳入的432位入住ICU（>24小时）流感患者（流感组），和2009-2017年纳入的315位排除流感感染的社区获得性肺炎患者（对照组）进行影响因素回归分析的结果。结果提示，流感，高APACHE II评分，男性和应用糖皮质激素是入住ICU的重症流感患者罹患IPA的独立影响因素。 台湾学者Yee-Huang Ku等人回顾性分析了2015年1月-2016年3月台南一家教学医院的124例重症流感患者，通过影像学表现和曲霉抗原阳性或曲霉分离阳性结果建立IPA诊断：在所有患者中曲霉病和其他合并感染发病率分别为17%和31%，曲霉感染患者死亡率显著高于其他病原菌合并感染（66.7% vs 23.7%， p=0.001）。中国的文献最高可以达到百分之四五十，但病例数太少。相对来说，合并曲霉感染的发病率大概在15%-20%之间。 在Joost Wauters等人的研究中比较激素应用与侵袭性肺曲霉病之间的关系。IPA感染患者中入住ICU前7天内接受过糖皮质激素治疗者显著高于非IPA患者（ 78% versus 23 %, p = 0.002 ），IPA感染患者入住ICU前接受糖皮质激素治疗的剂量显著高于非IPA组患者（氢化可的松等效剂量800 mg(360–2,635) vs 0 (0–0) mg, p = 0.005）。在多因素分析中，入住ICU前接受糖皮质激素治疗是与IPA相关的独立危险因素（odds ratio (OR) 14.4 (2.0–101.6), p = 0.007）。注意，这里特别提到说，如果入住ICU前患者接受了糖皮质激素，那么他出现侵袭性肺曲霉病的几率就会更高。也就是说重症感染的同时再用糖皮质激素，是出现侵袭性肺曲霉病的独立危险因素。 乙型流感患者与甲型流感患者一样，都伴有继发侵袭性肺曲霉病风险。Nulens EF等人在2009年报道了一例重症乙型流感合并曲霉感染的案例，患者为51岁女性，免疫功能正常，没有任何基础病史或危险因素罹患复杂流感病毒感染入住ICU。在支气管肺泡灌洗检出乙型流感RNA和培养出烟曲霉后，尽管给予了积极治疗患者仍在入院后 22 天死亡。所以乙型流感患者大家同样也要提高警惕。 这些患者容易并发细菌和真菌感染，就是因为其局部的上皮损伤而暴露，同时局部免疫功能低下。 非粒缺患者诊断侵袭性肺曲霉病用支气管肺泡灌洗液的GM检测更具敏感性和特异性 如果我们想去诊断继发侵袭性肺曲霉病，到底用什么方法好？非常明确地告诉大家，如果这时候只做血清的GM是不好的。对于非粒缺患者来说，肺泡灌洗液的GM检测有更好的敏感性和特异性。 van de Veerdonk FL,等人的研究中，共9位患者同时接受了BAL-GM的检测和血清GM的检测。以 1.0为BAL-GM折点，0.5为血清GM折点：在8位BAL-GM阳性的患者中，4位患者的血清GM也为阳性（3位患者略高于阈值，GMI为0.6）；在5位血清GM阳性的患者中，4位患者的BAL-GM同为阳性（1位BAL-GM阴性且血清GM阳性的患者，基础疾病为血液恶性肿瘤）。我们就会发现，重症流感患者如果伴发侵袭性肺曲霉病，患者BALF-GM 滴度明显高于血清GM。所以对这类患者，如果想诊断继发的曲霉感染，一定是做支气管肺泡灌洗液中的GM检测。 Alexander F A D Schauwvlieghe等人2018年7月在Lancet Respir Med 发表了荷兰及比利时7家教学医院为期7年的一项回顾性研究。2009年1月-2016年6月期间共纳入432位入住ICU（>24小时）流感患者，其中83人被诊断为侵袭性肺曲霉病（IPA），获得诊断的中位时间为3天。甲型和乙型流感患者的发病率相似。在伴有免疫抑制状态的患者发病率更高，可以高达32%（38/117）；非免疫抑制患者IPA的发病率为14%（45/315）。在83位诊断为IPA的患者中98%的患者通过BAL进行了标本采集，92%的患者进行了BAL-GM检测，另有37%的患者获得了血清GM检测。不同诊断方法阳性率如上图所示。我们可以看到，灌洗液中GM的阳性率不仅高于血清GM，同时还高于肺泡灌洗液培养的结果。 最近有一项重症流感患者的研究，对合并和不合并侵袭性肺曲霉病作了对比，发现患者出现流感症状、住ICU和用抗病毒治疗的时机并无差别。早期的差别只有两点：第一，是否早期识别出曲霉感染；第二，是否早期地应用抗曲霉感染的药物治疗。也就是说，只要早期诊断和早期治疗曲霉感染才能改善他们的预后。所以对于重症流感的患者，应该树立重症流感患者有可能继发曲霉感染的意识。 参考文献 （可上下滑动浏览） [1] Zhou F, et al. Eur Respir J. 2019 Jun 4. pii:1802406. 专家介绍 施毅 南京大学附属金陵医院 呼吸与危重症医学科，教授、主任医师、博士生导师、博士后导师，美国胸科医师学会资深会员，中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长，江苏省医学会呼吸病学会第七、八届主任委员，中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委，海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委，中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员。 本文完 |
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