 应急总医院 急危重症中心 孟昌 缪国斌 重症行者翻译组 近5年来，病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征已成为全球ICU患者发生侵袭性真菌感染的主要危险因素。据报道，15-27%的COVID-19危重患者合并肺曲霉菌病，并且在流感相关ARDS患者中，约20%涉及了真菌感染。随着阳性诊断病例中靶向抗真菌治疗的使用增加，这类发病率高、致死率高的疾病引起了人们的关注。此外，Bienvenu等人在不同的中心对ICU的新冠肺炎患者进行经验性抗真菌治疗，这导致了伏立康唑的滥用。有关侵袭性肺曲霉病的化学预防，已经在病毒所致的ARDS患者中研究了泊沙康唑的应用，但这种早期策略对患者预后的影响仍存在争议，尚待评估。 因此，流感大流行引起的抗真菌药物用量增加需要在抗真菌管理计划中进行优化和多方面的监测，特别是对ICU患者进行的伏立康唑治疗。实际上，除了消费和支出之外，还应考虑到以下几个方面，以优化其使用并限制不良影响: 1）首先，对于疑似或已证实的侵袭性肺曲霉病患者，一旦做出诊断，就要考虑立即开始靶向抗真菌治疗。当怀疑侵袭性肺曲霉病时，纤维支气管镜和支气管肺泡灌洗仍然是其诊断的基础。由于缺乏经验性或预防性抗真菌治疗的可靠数据，因此无法就眼前的研究得出可靠结论。治疗持续时间也存在争议，一个国际专家联盟建议疗程为6-12周。然而，对于有免疫缺陷的患者，可能需要更长时间的治疗。用生物标记物监测感染可能允许更早地停止治疗(例如肺泡灌洗液中曲霉菌培养和/或PCR阴性，肺泡灌洗液和/或血液中半乳甘露聚糖检测阴性)。 2）其次，ICU患者使用伏立康唑极具挑战性。重症患者肝肾功能受损、体外膜肺氧合或肾脏替代治疗均可显著影响伏立康唑的药代动力学。在ICU住院期间，抗真菌药物的清除是非常不确定的。由于在ICU患者中药品肾脏清除率增加的现象很常见，因而很难确定患者序贯服用伏立康唑的合适剂量。此外，分布体积(Vd)改变在ICU患者中也很常见。内皮功能障碍促使机体间质扩张，包括容量负荷在内的血流动力学管理亦会改变危重患者的Vd。此外，危重患者中频繁出现低蛋白血症，导致血浆蛋白结合发生变化，这也可能导致抗真菌药物的药代动力学不可预测。 3）应尽快将静脉注射改为口服给药。需要注意，消化吸收可能因患者和临床情况而异，在消化功能障碍或近期手术的情况下，禁用肠内途径。 4）重症COVID-19患者的炎症状态和潜在的药物相互作用可能会改变包括伏立康唑在内的许多药物的代谢，因此有必要进行治疗性药物监测（TDM）。例如，在分析流感和COVID-19相关肺曲霉菌病的临床和治疗特征时，我们观察到COVID-19相关的肺曲霉病（CAPA）患者在达到伏立康唑的最佳治疗范围时出现了显著延迟，这可能与此类患者应用糖皮质激素有关。这一点暗示我们，TDM应推荐给这一特定人群，以确保血药浓度达到治疗范围，同时注重经验的总结并进行推广。此外，基于常规炎症生物标志物(如C反应蛋白)的药理学算法值得进一步研究，力求改善伏立康唑治疗的管理。 5）传统上，TDM仅用于降低窄治疗窗药物的毒性。然而，对于严重的新冠肺炎合并谵妄的患者，伏立康唑的TDM可视为CAPA管理的基石。 6）最后，服用抗真菌药物可能会增加出现抗真菌药物耐药性的风险，此外，还有接触耐药环境分离物的风险。因此，曲霉菌对三唑类药物的耐药性对侵袭性曲霉菌病患者的管理会产生巨大影响。我们认为应监测曲霉菌的体外敏感性，以评估抗真菌策略，并将其视为抗真菌指导计划的支柱。 总之，ICU患者侵袭性真菌感染的风险增加是值得注意的，需要一个抗真菌管理计划来确保适当的抗真菌药物治疗的选择、剂量和持续时间，同时需要良好实践的指标，包括抗真菌药物用量和花费、诱导毒性和通过TDM监测药物相互作用，以及曲霉属菌株的体外敏感性监测。 |
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