COVID-19重症患者继发性感染

引言

自2019年12月武汉（中国）报道了首例严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)人际传播以来，2019年全球冠状病毒病 (COVID-19)确诊病例超过了一亿，据世界卫生组织公布，截至2020年3月11日COVID-19大流行仍在继续。

SARS-CoV-2感染的临床范畴包括无症状感染者，以及需要住院或重症监护病房(ICU)治疗的重症患者。最近的一篇多中心研究表明，5-32%的COVID-19住院患者需要进ICU，主要是因为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)需要气管插管和有创机械通气。根据现有已发表的数据，COVID-19重症患者的死亡率为16%至78%。

由于多种原因，进入ICU的COVID-19患者在ICU住院期间发生感染相关的并发症的风险很高。首先，他们经常出现多器官衰竭，需要血管升压药、肾替代疗法(RRT)，在某些情况下，甚至体外膜肺氧合支持。因此，这些患者的机械通气时间和ICU住院时间通常会延长(机械通气可达19天，ICU住院可达49天)。其次，COVID-19本身与患者免疫系统的严重功能障碍有关。多项研究表明，先天性和获得性免疫反应均参与了SARS-CoV-2感染过程。据中国的初步研究发现，SARS-CoV-2患者的CD4+T和CD8+T淋巴细胞减少、中性粒细胞增加和血清中干扰素γ (IFN-γ)浓度降低。进一步的研究证实了这些发现，并显示出一种细胞因子模式，其特征是过表达的促炎分子（细胞因子瀑布式反应）、自然杀伤细胞（NK和NKT）和细胞毒性淋巴细胞的抑制，以及单核细胞的形态和表型改变。第三，在RECOVERY试验结果公布后，全身皮质类固醇治疗已成为所有需氧疗患者的标准治疗。此外，许多旨在缓和免疫系统对病毒感染反应的药物（例如细胞因子抑制剂[托珠单抗、阿那白滞素、sarilumab]或补体抑制剂[依库丽单抗]）经常用于这些患者，并且一些用以评估其疗效的实验正在进行中。最后既往的大流行已报道了，继发性细菌和真菌感染是病毒性呼吸道疾病的并发症（2002年严重急性呼吸综合征[SARS]、2009年猪流感大流行和2012年中东呼吸综合征[MERS])，另外一些研究强调了它们在加重病毒性肺炎严重程度中的作用。

最新的一篇回顾性文献显示，COVID-19患者合并感染(即入院时检测到的感染)的发生率低于以往其它呼吸道传染病大流行时的发病率。另外，有关继发感染(即ICU住院期间获得的感染)的资料很少。本章节旨在总结有关新冠肺炎危重患者继发感染的流行病学、危险因素、对预后的影响和治疗原则的现有证据。

流行病学和危险因素

细菌感染

在H1N1流感患者中，病毒性肺炎病程中细菌感染的发生率为25-50%，这与机械通气时间延长、ICU住院时间延长和死亡率增加有关。基于这些原因，危重病人的早期诊断和恰当的治疗是必须的。如上所述，关于因SARS-CoV-2感染而住院的患者继发细菌感染的有效数据十分有限。最近的一篇回顾性报告称，COVID-19住院患者的细菌或真菌感染发生率较低，在6%至15%之间，但大多数被引用的研究都是在中国进行的，主要是普通病房而不是ICU的患者。因此，这些数据不能外推扩展到西方国家ICU收治的危重患者人群。

COVID-19最常见的细菌并发症是呼吸机相关下呼吸道感染(VA-LRTI)，包括呼吸机相关肺炎(VAP)和呼吸机相关气管-支气管炎。病毒性肺炎中合并细菌感染的机制是纤毛细胞受损，导致黏液纤毛清除能力受损，细菌与粘蛋白黏附增加，导致细菌在气道定植能力增强。除上述机制外，ARDS的存在和机械通气持续时间的延长是ICU患者继发细菌感染的独立危险因素。最近欧洲的一篇多中心研究报道了，ICU中新冠肺炎患者下呼吸道感染的发生率并与其他病毒性和非病毒性肺炎患者进行了比较。尽管SARS-CoV-2肺炎患者入院时的严重程度评分(简化急性生理学评分(SAPSII)和序贯器官衰竭评估评分(SOFA))较低，合并并发症较少，但下呼吸道感染总的发生率为50%，显著高于其他两组。这一发现已被另外两项研究证实。第一项研究评估了英国COVID-19危重患者呼吸机相关肺炎(VAP)的发生率，结果显示COVID-19患者比非COVID-19患者发生呼吸机相关肺炎的概率明显更高。第二项研究是在几个欧洲国家进行的多中心观察性试验，描述了4244例COVID-19危重患者的临床特征;气管插管患者发生呼吸机相关肺炎的发生率为58%。如前所述，机械通气时间延长和ARDS的高发生率（COVID-19的典型特征），再加上使用影响免疫系统功能的药物(在欧洲的多中心研究中，37.3%的患者接受类固醇治疗)肯定会增加继发性呼吸道感染的风险。

COVID-19患者VA-LRTI中最常见的细菌为革兰氏阴性杆菌，主要为铜绿假单胞菌、肠杆菌属和大肠杆菌，其次为革兰氏阳性球菌，主要为金黄色葡萄球菌。值得注意的是，一些小样本的报告描述了不同的微生物流行情况。例如Sharifipour等人报了19例ICU患者继发呼吸道感染中，鲍曼不动杆菌占90%，金黄色葡萄球菌占10%。然而，这些小样本、单中心病例系列的研究结果明显受到当地流行病学的影响，并不能代表COVID-19重症监护病房患者的一般人群。

COVID-19重症患者中第二常见的继发感染是血流感染(BSI)。据一份意大利的报告估计，在ICU住院15天后，发生BSI的累积风险接近25%，30天后超过50%。多变量分析显示，托西珠单抗或甲基强的松龙抗炎治疗与BSI的发生独立相关。Buettietal等人进行的一项病例对照研究，比较了在法国ICU收治的235例COVID-19患者和235例非COVID-19患者的BSI，其发病率分别为14.9%和3.4%。在SARS-CoV-2感染的患者中，进ICU后发生BSI的中位数是12天。导致BSI最常见的微生物是凝固酶阴性葡萄球菌(36%)。作者还观察到,接受托珠单抗或阿那白滞素治疗的COVID-19患者发生BSI的风险显着增加(表1)

表 1. COVID-19继发感染研究的特点和主要发现

真菌感染

众所周知，流感病毒引起的病毒性肺炎可促进侵袭性肺曲霉病的发展，尤其是在ARDS患者中，对住院时间和死亡率有显著影响。COVID-19危重患者的有限数据似乎证实了SARS-CoV-2感染和侵袭性曲霉病之间的关联，一些作者认为存在一种称为COVID-19相关肺曲霉病的临床病原体。COVID-19患者侵袭性肺曲霉病的危险因素是病毒感染导致的直接肺损伤、使用糖皮质激素、出现ARDS、使用广谱抗生素治疗和合并症。来自中国的初步报告COVID-19危重患者曲霉菌感染的发生率差异很大，从3%到23%不等。这种差异可能是由于缺乏准确的定义标准和侵袭性肺曲霉病的标准化诊断方法，可能导致在某些研究中低估了侵袭性肺曲霉病的实际发病率，而在其他研究中，对定植的误解可能导致出现高估的风险。欧洲的研究报告称，在COVID-19所导致的急性呼吸窘迫综合征危重患者中，侵袭性肺曲霉病的发生率(20%到35%)和死亡率（45%到67%）均较高。在这些患者中，造成侵袭性肺曲霉病的最常见曲霉属可能是烟曲霉(在90%的培养物中分离)，其次是黄曲霉。

继发性感染的诊断

细菌感染

如前所述，COVID-19重症患者最常见的继发感染是VAP和BSI。当患者表现出临床症状和感染迹象并且在生物标本中检测到新病原体时，即可做出诊断。VAP的定义：对于接受至少48小时有创机械通气的患者，临床怀疑新发肺炎，影像学显示持续肺部浸润和下呼吸道标本微生物培养阳性即可诊断。诸如临床肺部感染评分(CPIS)（基于六个变量：体温、血白细胞、气道分泌物方面、氧合、放射影像学浸润和气管分泌物的革兰氏染色）等工具已被开发以帮助临床医生诊断VAP，但最新的指南强调了感染的临床症状（即新增的发热、气道的脓性分泌物、白细胞增多或白细胞减少、血氧合恶化、对正性肌力药和血管活性药的需求增加）的作用，而不是使用评分。影像技术，如胸部X射线、胸部计算机断层扫描，以及最新的肺部超声，专门用于检测新的肺部浸润和炎症标志物（例如C反应蛋白、降钙素原）可以支持临床诊断。

然而，充分的和针对性的抗生素治疗需要基于培养检查和化验（例如，革兰氏染色、生物标志物、快速诊断分析、聚合酶链反应[PCR]）的微生物学诊断，以识别相关细菌。样本可以使用有创的方法如支气管镜采集，（即支气管肺泡灌洗[BAL]、防污染毛刷[PSB]）、以“微创”方式（即防污染毛刷微创盲取技术,防污染毛刷盲取技术）从远端气道获取样本或来自近端气道（气管内吸出物）；最近的一项荟萃分析，比较了近端和远端气道的培养结果，结果显示患者的预后没有差异，但是从远端气道取样可能会增加患者发生低氧血症或气道出血的风险。此外，有创操作过程中可能接触雾化病毒颗粒，这对医护人员来说也是一种风险。

危重患者的BSI定义为血培养阳性后24小时内出现感染症状和体征。血液培养和特定细菌的鉴定是诊断的金标准，但当培养到常见的人体皮肤污染微生物时，单个阳性培养并不意味着感染;在这种情况下，诊断需要在48小时内至少有两次微生物的阳性血培养。

真菌感染

在最初48小时的退热期（经过适当的抗生素治疗）后出现持续3天以上的难治性发热、氧合差、出现咯血或新的胸膜摩擦音需要怀疑COVID-19相关的肺曲霉病。目前仍缺乏诊断COVID-19相关肺曲霉菌病的完整、准确的方案，但在呼吸样本（如支气管肺泡灌洗液、气管抽吸物）中寻找曲霉菌属以及在呼吸样本和血清中使用半乳甘露聚糖等血清学生物标记物还是有用的。其他可能有助于诊断COVID-19相关肺曲霉菌病的检测包括曲霉菌PCR和血清检测（1→3）-β-d-葡聚糖。

治疗原则

细菌感染

根据最初幸存的重型新冠肺炎脓毒血症的患者制定的指南建议，所有机械通气患者应经验性使用抗菌药物。然而，随后的数据显示，在ICU入院时，感染SARS-CoV-2的患者很少伴有细菌感染。因此，由于多重耐药(MDR)细菌引起的感染性并发症的发生率很高，大多数专家一致认为，在没有明确的合并感染或继发感染迹象的情况下，不鼓励预防性给予经验性抗生素治疗。事实上，已经证明不恰当的初始抗菌治疗与VAP死亡率的增加和细菌耐药性的增加有关。此外，对于危重患者，可以使用与推荐的剂量不同的剂量，因为正常剂量可能无法在目标部位达到有效的药物浓度，或者因为它们可能因毒性浓度而导致不良反应。基于这些原因，建议对治疗性药物进行血浆谷浓度的监测。

现有指南建议，临床上一旦怀疑VAP，就应立即开始经验性治疗。经验疗法应根据培养试验的结果进行修改。经验性治疗的选择主要基于患者是否存在发生MDR病原体的危险因素，以及当地的抗菌药物敏感性的情况。MDR的危险因素包括VAP前的ARDS和住院时间>5天，这两种因素很可能存在于COVID-19患者中。在这种情况下，经验性治疗的抗菌药物选择应该包括广谱抗假单胞菌β-内酰胺加非β-内酰胺类抗假单胞菌药物(例如，哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星)。选择抗生素时，重要的是要考虑当地的易感性模式以及患者定植的微生物监测结果。在VAP发生率高于20%的病房中，应考虑对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)进行经验性覆盖。只要获得培养和药敏结果，其主要目标应该是去除不必要的抗生素（尤其是抗MRSA和碳青霉烯类），并尽可能使用窄谱抗生素。

真菌感染

患有侵袭性曲霉病往往有许多合并症，与潜在疾病一起，可影响抗真菌的药物的药代动力学。正如之前报道的抗菌药物，即使是抗真菌药物，也存在感染部位达不到目标浓度或毒性的风险，尤其是在危重患者中，因此建议进行治疗药物浓度的监测。鉴于重症COVID-19患者伴有侵袭性肺曲霉病的高病死率，一旦诊断出侵袭性肺曲霉病就应开始治疗。

推荐伏立康唑作为侵袭性肺曲霉病的一线治疗，目标血浆谷浓度为2-6mg/l。需要重复监测，直到确认稳态水平或患者的临床状况发生改变或疑似毒性反应。对于肝功能不全或不能使用伏立康唑的患者，两性霉素B脂质体是合适的。对于无效或不能耐受初始治疗的患者，需要单独使用棘白菌素或与伏立康唑联合使用

结论

继发性感染在重症监护室的COVID-19重症患者中很常见，通常由多重耐药细菌引起，其原因是一系列风险因素所导致。早期准确的诊断和适当的抗菌治疗对改善患者预后至关重要。初步公布的数据表明，继发性感染与机械通气时间和ICU住院时间的增加有关，并且可能对患者的生存产生影响。然而，需要来自大型精心设计的研究的数据来证实这些发现，并提高我们对干扰COVID-19临床病程的感染的流行病学和治疗的认识。

来源：Crit Care (2021) 25:317

https:///10.1186/s13054-021-03672-9