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今天一起探讨下COVID-19合并细菌感染的诊治。新冠已经流行了三年，关注这个话题的文献并不多，但作为病毒性感染，未来我们到底会面临什么样的挑战？大家还有很多担心和疑问。回顾新冠救治过程，还记得2020年初武汉疫情时看到的一些处方：很多时候会同时给患者使用抗菌药物（莫西沙星、阿奇霉素、头孢菌素等）、抗病毒药物（奥司他韦、阿比多尔）、糖皮质激素以及丙种球蛋白……但即使用着这样「巨大的处方」，依然很多患者会发展为重症，甚至死亡。COVID-19合并细菌感染及规范化治疗值得关注。 在疫情高峰期，全国各地的呼吸科医生都面临了巨大的挑战。下图是呼吸道病毒感染4次大流行（1918西班牙大流感、2009年的H1N1流感、2003年的非典型肺炎和现在的COVID-19）的对比，比较的内容包括传染性、潜伏期、出现症状到高峰时间、轻症比例、住院比例、住ICU比例、<65岁死亡占总死亡比例以及重症危险因素。  不同的病毒感染有不同特征，即使在新冠流行不同时期，各项指标也有了很明显的变化。传统概念认为，细菌和真菌感染是病毒性肺炎常见并发症，特别是重症和危重症患者，是导致病毒性肺炎患者住ICU和死亡的重要因素。 一、COVID-19合并细菌感染的情况 大家以前熟悉的流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等，无论是哪种呼吸道病毒感染都易合并细菌感染。CAP-China Network结果显示，在病毒性肺炎患者中，7.2%合并细菌感染，14.2%合并支原体/衣原体感染，肺炎克雷伯菌及肺炎链球菌为最常见合并感染的细菌。  纵观我们所经历的这几次呼吸道病毒感染疫情，可以值得借鉴。 借鉴SARS的经验，文献报道北京220例SARS患者合并感染情况：合并细菌感染106例，比例非常高，接近一半，为48.2%，真菌感染37例，占比16.8%；广州医科大学附属第一医院的90例患者中，非继发感染组70例，继发感染组20例（病原学以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肺炎克雷伯菌为主），年龄大于48岁、男性、低白蛋白血症、有基础疾病（特别是高血压、COPD和肿瘤）易于继发感染。  SARS患者合并细菌感染的比例非常高是有一些原因的，非典疫情对我国整个医疗体系的影响巨大，当时大家对病原学检测手段以及对于患者的整体炎症反应的理解还有很多局限性，所以那时用了大剂量激素治疗，有些同行观点和一些研究分析显示，继发感染可能和SARS患者大剂量激素治疗有关： 253例患者标本中共分离出致病菌80株。79例未使用激素者，继发感染率7.6％；174例使用糖皮质激素治疗者，继发感染率为19.0％。普通型SARS的继发感染率为12.9％，重症SARS的继发感染率25.9％；使用糖皮质激素小剂量患者的感染率为10.3％，中大剂量患者的感染率为23.3％。  抗感染药物在SARS中的应用： 一是用于对疑似患者的试验治疗，以帮助鉴别诊断；二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。未使用糖皮质激素治疗且无合并细菌感染证据的轻症 SARS患者，原则上不需要使用抗菌药物。对于重症患者，特别是在大剂量激素治疗后合并感染可能性大，可适当应用预防性抗菌药物。 借鉴中东呼吸综合征（MERS）经验，MERS同为冠状病毒导致的感染性疾病，大家没有太多的诊治经验，但其诊疗方案及防控指南中提到尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物，加强细菌学监测，出现继发细菌感染时应用抗菌药物。对于MERS，抗菌药物治疗应建立在充分的评估和鉴别基础上，避免抗菌药物的滥用。 借鉴流感经验：流感是我们救治经验最多呼吸道病毒，基于流感病毒的研究发现，流感合并细菌感染比例相对较高，在11-35%之间，因此国内外指南都会推荐对流感病毒性肺炎经验性使用抗菌药物，不同文献报道的可能不同，美国2005-2008年对4765名住院甲流患者所做的研究显示，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌为甲流合并细菌感染的主要致病菌。而继发细菌感染为重症甲流的独立危险因素（OR, 2.78; 95% CI, 1.11-7）。  也有很多专家对病毒继发细菌感染的易感机制做了研究，现在认为，在病毒感染后会损伤支气管和肺的上皮层，创造了良好环境使细菌病原体立足；RSV和HPIV-3感染通过原代支气管上皮细胞和A549细胞增加致病菌受体的表达；增强细菌对原代支气管上皮细胞和永生化细胞系的粘附。 由于流感病毒感染塑造了很易于细菌生长的环境，因此就会出现流感继发细菌性肺炎，在流感病毒肺炎患者最终的死亡原因里，细菌感染占据了重要位置。 国内学者进行了一项回顾性研究，纳入2013年4月至2014年2月一家大型三级医院浙江大学医学院附属医院实验室确诊为禽流感H7N9流感患者83例，回顾性记录以下数据：人口统计学细节，微生物学结果，合并症，病情严重程度评分，休克，入院24小时临床实验室检查结果，住院第90天结果。以及需要机械通气，肾替代治疗和ECMO治疗情况。  结果看到，合并细菌感染患者相对于单纯的病毒感染，更多观察到更高APACHE（急性生理与慢性健康评分）II评分，肾替代治疗、机械通气、休克和ECMO治疗比例。 再次回到我们今天的主题「COVID-19合并感染」，新冠作为呼吸道感染，和我们前面谈到的SARS、MERS、流感有一些共同特点，新冠病毒进入呼吸道后，首先也会损伤呼吸道上皮，最初，同行会认为它是不是和流感一样会更容易继发细菌感染，相关文献报道大多数集中在2020年，当时流行的毒株是原始株，到后期德尔塔和奥密克戎流行后，同行们对是否合并感染的关注度并不太高。 现有文献提示COVID-19合并细菌感染比例低于流感，这个数据是Journal of Infection在2020年发表的系统回顾和Meta，收集的研究数据大多数来自中国，可以看到合并细菌感染的比例总体在7%左右，这些患者病情相对较重，到底是初始合并感染还是后续了继发细菌感染？很多研究无法明确区分。   现在，大家面对的奥密克戎变异株感染，真正合并细菌感染的比例相对较低，大多数合并细菌感染的研究报道都是针对重型患者的，这些患者在ICU长期住院后，继发HAP/VAP的情况依然可能出现。 另外一篇研究也比较了新冠合并细菌感染的情况，也在6~7%左右，总体并不是很高，而且基本上都是来自2020年的文献数据。 还有研究专门在机械通气的成年人出现严重病毒性肺炎时，对比了流感和新冠的情况，在培养阳性的情况下，早期在合并机械通气前4天的时间，流感合并肺炎链球菌以及其它阳性球菌、阴性杆菌的数据都明显高于新冠；到后期，大多数出现的都是继发感染，也就是入院之后出现了VAP，出现阳性球菌的几率就很低了，基本上是阴性杆菌感染，两组差异不是很大，这提示我们，新冠本身合并细菌感染的比例较低，但如果由于病情很严重、入住ICU后，患者就和其他所有患者一样可能会出现继发的VAP的情况。 在新冠合并感染的数据里，哪些是常见合并感染的病原体？这篇文章的样本量不大（N=27），主要发现的病原体包括肺炎支原体、铜绿、流感嗜血、肺克等等，但这可能和当地的流行病学相关，研究告诉我们，合并细菌感染并不是非常常见的因素，如果住院时间长，大多数都是继发耐药革兰氏阴性杆菌的院内感染，预后非常差。近期国内外的研究发现，继发鲍曼不动杆菌，特别是碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）感染导致病死率增加，值得关注。   二、如何识别合并细菌感染、不延误治疗？ 疾病早期识别和其他细菌感染是一样的，包括临床识别：咳脓性痰、外周血WBC 升高，伴有中性粒细胞比例增高、核左移或出现细菌性胸膜炎的征象、甚至脓胸时，则提示患者合并细菌感染。还可以参照生物标志物：使用PCT判断H1N1感染后是否存在继发细菌感染的敏感性和特异性分别是 84%和43%，阴性预测值94%（临界值为0.29 ng/ml）。但值得注意的是，此次奥密克戎大流行时，部分患者会出现咳少量黄脓痰、痰中带血、脓涕，白细胞轻度升高，并不能作为早期应用抗菌药物的指征。同时糖皮质激素应用后出现的白细胞升高也不能作为应用抗菌药物的指征。 治疗策略方面，流感后继发细菌性肺炎的常见致病菌与社区获得性肺炎（CAP）类似，因此对于可疑继发细菌感染的流感患者，在抗病毒治疗的同时应尽早使用抗菌药物治疗，经验性抗菌药物的选择可参照我国CAP指南。如果疾病初期不能除外非典型病原体感染，治疗药物选择参考CAP指南。 对于COVID-19继发细菌感染的识别，需要注意的一点：CRP和PCT并能不直接提示是否合并细菌感染，特别是CRP。 已发表的纳入64篇文献的meta分析显示，COVID-19患者58.3%存在CRP升高、41.8%存在ESR增快：  通常我们认为PCT和细菌感染的相关性更大，但也有研究发现在重症患者中，特别在早期原始毒株时，重症COVID-19患者有50%存在PCT升高，PCT升高比例高于非重症患者（P<0.001），所以需要结合临床情况进行综合判断，不能单独使用血清生物标志物来决定抗菌药物使用，特别时当患者病情不重时。PCT较低（<0.25ng/ml）的患者如果已经应用抗菌药物建议尽早停用。同时对于进行机械通气的危重症或ICU治疗的患者进行连续PCT监测有助于指导抗菌药物应用。 三、抗菌药物的指南建议和对耐药的影响？ 在我国的新冠治疗方案里明确指出，应该避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。在此次我国奥密克戎流行的阶段，多数医生不会盲目处方抗菌药物，但临床实践中还可以见到很多患者应用抗菌药物。抗菌药物处方量和确定合并/继发细菌感染的数量严重不匹配是此次新冠流行中存在的重要问题，应该加大抗菌药物合理使用的宣传和普及。需要注意的是，重型患者往往病程已经超过5-7天，多存在细胞免疫抑制的表现，特别是入住ICU需要有创机械通气的患者，需要注意继发细菌或真菌感染。 再看看美国NIH对新冠的处理建议，观点基本一致的，认为抗菌药物通常是不推荐的，除非有更多的证据证实细菌感染存在，如出现白细胞增多，如影像学出现了一些局灶性感染、病灶浸润。另外，专家委员会也反对在没有其他适应症的情况下在门诊应用抗菌药物，包括早期尝试应用过的如阿奇霉素、多西环素等。 英国的NICE也更新了它的指南，最近没有在抗菌药物部分进行太多更新，大家都认为不应该使用抗菌药物去治疗和预防新冠，其中也谈到了如何识别，包括血常规、影像学变化、呼吸道和血液的标本、可以用尿抗原去检查可能合并的病原体、还包括如何采样。这和我们常规对于呼吸道感染的处理原则一致。 WHO的新冠临床处置指南的更新非常快，对抗菌药物部分，所有指南的观点都是一致的：不建议常规应用。但大家要知道如何识别、如何处理，在重症患者里推荐层级可能会更高，因为重症患者出现HAP/VAP的几率和其他疾病类似。 拯救脓毒症运动对重症成人新冠的治疗指南指出，在有呼吸衰竭进行机械通气治疗的新冠患者建议经验性使用抗菌药物治疗。使用后应每日评估降阶梯的可能性，并根据病原学结果和患者临床情况评估治疗疗程。 另外，COVID-19流行对抗菌药物耐药存在一定的影响，很多的院感防护措施理论上来说会降低院内感染的发生，但在这个抗疫过程中，医疗体系过度拥挤，医务人员工作负担增加，防止MDR传播的措施已经处于松懈状态（筛查MDR减少、单间和MDR感染定植患者管理的房间缺乏、抗菌药物管理和教育项目停滞），经验性使用广谱抗菌药物增加，很多患者一发烧就去应用抗菌药物……所以，需要警惕新冠流行对未来抗菌药物耐药的影响。 对于COVID-19患者HAP/VAP的抗菌药物选择，建议大家遵照我们自己的HAP/VAP指南路径来进行，因为他们和其他患者相比并没有特殊的地方，千万不要因为哪位患者病情重、发热时间长就去滥用抗菌药物。 COVID-19患者HAP/VAP抗菌药物选择： 整体上看，对于抗菌药物治疗，目前COVID-19患者原则上不建议使用抗菌药物，抗菌药物处方应基于临床评估，包括临床表现、疾病严重程度、影像学和实验室检查结果，如「评估存在合并或继发细菌感染」时可使用抗菌药物治疗，入住ICU和机械通气的重症患者继发细菌感染风险较高。治疗前应完善适当的呼吸道病原检测，包括其他呼吸道病毒检测、细菌涂片及培养、真菌相关检测等，经验性治疗应参考当地肺炎流行病学及细菌耐药监测数据。 做个简单总结 COVID-19作为呼吸道病毒感染，合并感染（社区感染）少见，所以全球包括我国的指南和专家共识都建议「不应常规应用抗菌药物治疗」，但重症患者存在继发HAP/VAP风险，且COVID-19流行期间对耐药菌管理不足，重症特别是住ICU患者合并MDR感染风险高，应积极完善病原学检查，遵循指南选择抗菌药物。 参考文献 （可上下滑动浏览） [1] Lancet Infect Dis 2020;20: e238–44 [2] Zhou F, Wang Y, Liu Y, et al. 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