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新冠流行时期，如何看待抗菌药物的临床使用？
撰文 | 杨欣
2019年，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（新冠病毒，SARS-CoV-2）致新冠肺炎在全球蔓延，病死率较高。到目前为止，陆续发现了α、β、γ、奥密克戎（Omicron）变异株。
当前，Omicron变异株在国内广泛流行，感染者常有发热、咳嗽、呼吸困难、肌肉疼痛。由于Omicron对肺部的致病力较其他变异株明显减弱，现阶段新冠病毒感染（COVID-19）多为上呼吸道感染。
COVID-19在临床上被分为轻型、中型、重型、危重型，轻/中型COVID-19以退热、止咳祛痰等对症治疗为主，患者通常居家治疗即可康复。不同的是，重型/危重型COVID-19病情进展快，可继发多器官功能障碍综合征（MODS），应尽快入院治疗。
初次COVID患者很少合并细菌感染，不应为COVID-19患者盲目使用抗菌药物；除非明确患者合并或继发细菌感染。
COVID-19感染期：
抗菌药物用or不用？
COVID-19感染可致咳嗽、咳脓痰[1]，与细菌性呼吸道感染表现相似、难以分辨。有趣的是，约10.5%COVID-19患者合并细菌感染，轻/中型COVID-19合并细菌感染约3.8%，重型/危重型COVID-19合并细菌感染可达20.3%[2]。
为提高临床合理用药水平和救治COVID-19患者的成功率，明确COVID-19患者有无细菌感染尤其重要。根据临床经验，肺部影像学、炎症指标、微生物培养等可用于鉴别COVID-19和细菌感染。
X线与胸部CT
表1 COVID-19与细菌性肺炎的影像学特点[3]
分类 | X线 | CT |
COVID-19 | 病灶散发，肺外带、下肺可见气腔疾病 | 早期可见散发的小斑片影，病情进展者双肺可见磨玻璃影、浸润影或肺实变；胸腔积液少见 |
细菌性肺炎 | 肺叶或节段性气腔混浊，伴或不伴空气支气管征 | 节段或大叶性实变，伴或不伴磨玻璃影 |
图1 COVID-19肺炎[4]
图2 荧光假单胞菌肺炎[5]
肺部超声
Tung-Chen Y[6]团队募集了COVID-19肺炎30例、社区获得性肺炎（CAP）10例，40例患者均进行肺部超声检查。试验发现，COVID-19组肺部超声B线多见，CAP组多存在胸膜下实变和胸腔积液。
炎性指标
1. 白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、淋巴细胞（LYM）
WBC和NEU升高常提示细菌感染，而病毒感染时WBC数值正常或降低、且LYM数值降低。
2. 降钙素原（PCT）
细菌（尤其是革兰阴性杆菌）感染可致PCT数值上升，而病毒感染刺激人体释放γ干扰素并抑制PCT生成。因此，PCT是临床诊断细菌感染的常用生物标志物。
值得注意的是，重型/危重型COVID-19患者常存在MODS，可导致PCT“假阳性”。Patel N[7]发现，PCT预测重型/危重型COVID-19合并细菌性肺炎的敏感性26.1%、特异性78.2%，受试者操作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）为0.54（p = 0.415），见图3。
图3 PCT在细菌性肺炎的ROC曲线
故认为PCT用于诊断重型/危重型COVID-19并发的细菌性肺炎，几乎没有预测价值。
3. 铁蛋白（F）/PCT
SARS-COV-2感染细胞，致细胞溶解、血液中铁蛋白浓度升高。COVID-19患者F/P（中位数4037.5）显著高于细菌性肺炎者F/P（中位数802），差异具有统计学意义（p＜0.001）。若将F/P ≥ 877用于辨别COVID-19与细菌性肺炎，其敏感性85%、特异性56%、阳性预测值为93.2%[8]。
4. 白细胞介素-6（IL-6）与C反应蛋白（CRP）
IL-6、CRP特异性不高， COVID-19、细菌感染、炎症疾病等均可导致IL-6、CRP数值上升。
因此，抗菌药物非COVID-19感染期的必需药物，除非患者有细菌感染相关的胸部影像学、炎性指标等证据支持方可考虑使用。
抗菌药物在COVID-19
康复期的应用指征
多个研究证实，COVID-19康复者（即COVID-19核酸/抗原转阴后）仍有持续的咳嗽、呼吸困难等症状，称为COVID后状态（post-COVID-19 symptom）。西班牙一团队调研了1950例COVID-19康复者，发现咳嗽、胸痛的患病率分别为2.5%、6.5%[9]。
按照成人患者咳嗽时长的差异，咳嗽可分为急性咳嗽（＜3周）、亚急性咳嗽（3-8周）、慢性咳嗽（＞8周）。病毒所致的感染后咳嗽（PIC）多为亚急性咳嗽[10]，以对症止咳为主。
在COVID-19康复后的4-6个月，人体对SARS-COV-2具有免疫记忆，在此期间COVID-19再次感染（复阳）的可能性较低。值得注意的是， COVID-19感染期或恢复期均有继发细菌感染的可能，若COVID-19康复者在距初次感染后3个月内出现发热、咳脓痰、胸痛等临床症状，需警惕细菌性肺炎，应完善相关医学检查以明确病因。
因此，对于COVID-19康复者，确有细菌感染时应使用抗菌药物、疗程通常为1周；但具体抗菌疗程需结合临床以确定。
小结
在COVID-19流行的背景下，辨别患者有无细菌感染较为困难，笔者结合临床经验推荐了鉴别COVID-19与细菌性肺炎的一些策略。总的来说，在Omicron变异株流行期间，抗菌治疗非必需，若患者合并或继发细菌感染方可考虑使用抗菌药物。
参考文献：
[1] 北京协和医院呼吸与危重症医学科.新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）
[2]Cong W, Stuart B, AIhusein N, Liu B, Tang Y, Wang H, Wang Y, Manchundiya A, Lambert H. Antibiotic Use and Bacterial Infection in COVID-19 Patients in the Second Phase of the SARS-CoV-2 Pandemic: A Scoping Review. Antibiotics (Basel). 2022 Jul 23;11(8):991.
[3] Wu CP, Adhi F, Highland K. Recognition and management of respiratory co-infection and secondary bacterial pneumonia in patients with COVID-19. Cleve Clin J Med. 2020 Nov 2;87(11):659-663.
[4] Zheng F, Li L, Zhang X, Song Y, Huang Z, Chong Y, Chen Z, Zhu H, Wu J, Chen W, Lu Y, Yang Y, Zha Y, Zhao H, Shen J. Accurately Discriminating COVID-19 from Viral and Bacterial Pneumonia According to CT Images Via Deep Learning. Interdiscip Sci. 2021 Jun;13(2):273-285.
[5] Liu X, Xiang L, Yin Y, Li H, Ma D, Qu Y. Pneumonia caused by Pseudomonas fluorescens: a case report. BMC Pulm Med. 2021 Jul 5;21(1):212.
[6]Tung-Chen Y, Giraldo Hernández A, Mora Vargas A, Dorado Doblado L, González Merino PE, Valencia Alijo Á, Herraiz Jiménez J, Gutiérrez Rojas Á, García Prieto S, Gutiérrez Abreu EV, Montero Hernández E. Impact of lung ultrasound during the SARS-CoV-2 pandemic: Distinction between viral and bacterial pneumonia. Reumatol Clin (Engl Ed). 2022 Nov;18(9):546-550.
[7]Patel N, Adams C, Brunetti L, Bargoud C, Teichman AL, Choron RL. Evaluation of Procalcitonin's Utility to Predict Concomitant Bacterial Pneumonia in Critically Ill COVID-19 Patients. J Intensive Care Med. 2022 Nov;37(11):1486-1492.
[8]Gharamti AA, Mei F, Jankousky KC, Huang J, Hyson P, Chastain DB, Fan J, Osae S, Zhang WW, Montoya JG, Erlandson KM, Scherger SJ, Franco-Paredes C, Henao-Martínez AF, Shapiro L. Diagnostic utility of a Ferritin-to-Procalcitonin Ratio to differentiate patients with COVID-19 from those with Bacterial Pneumonia: A multicenter study. medRxiv [Preprint]. 2020 Oct 22:2020.10.20.20216309.
[9] Fernández-de-Las-Peñas C, Guijarro C, Plaza-Canteli S, Hernández-Barrera V, Torres-Macho J. Prevalence of Post-COVID-19 Cough One Year After SARS-CoV-2 Infection: A Multicenter Study. Lung. 2021 Jun;199(3):249-253.
[10]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（2021）[J].中华结核和呼吸杂志,2022, 45(1): 13-46.
