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写在前面：谢谢各位抬爱，第一篇阅读量竟然上了3000，一颗感恩的心送给您今天的主题是IgG4，这个名词在神经科医生脑子里应该并不陌生，尤其是在神经免疫这种交叉学科。IgG4到底是什么？长什么样？有什么特别的？和其他IgG比起来，为什么被单独提到次数如此之多？那IgG4抗体介导的自身免疫病和IgG4相关疾病有什么关联？一起来看看吧！本期要特别感谢免疫学大学霸Tangtang的技术指导，说实话，特别基础的免疫学知识，我也差不多忘光了（PS：边听歌边看，心情更好)。
首先，我们来一个长长的名词解释。当然，如果您是免疫学博士，此部分可直接跳过，另外再受我一拜！- 所谓Ig，即免疫球蛋白Immunoglobulin，也就是我们常说的抗体，是体内特异性识别抗原的物质。Ig他们家一共有五个兄弟，分别是IgG，IgA，IgD，IgM，IgE。怎么区分这五胞胎呢？当然是看长相！往下看。
- 关于Ig的结构：学过免疫的都知道，一个Ig分子呈“Y”字型（图1A），分别有两条重链（图1A中的灰色部分）和两条轻链构成（图1A中的蓝色部分）。由于重链的不同，就可以将Ig五兄弟区分开。重链有4个结构域（图1A中标注的VH，CH1，CH2，CH3），而轻链有2个结构域（图1A中的VL和CL）。轻链的两个结构域加上重链头部的VH和CH1结构域构成了Ig分子的Fab段，剩下的CH2和CH3则构成了Fc段，Fab和Fc通过中间的铰链区（hinge）相连。当然五兄弟还是略有差别的，看下图。
- Ig分子是结构和功能完美的矛盾统一体：Ig分子有两个功能①识别成千上万的抗原，这需要各个Ig分子具有高度异质性；②识别抗原后发挥共同的效应，例如清除异己等，这需要Ig分子具有一定的共性。上面两个功能要求Ig即具有高度异质性，又要有一定的共性，这怎么解决呢，太难了吧！一点也不难，全靠Fab和Fc实现！这两个段在功能上有明确区分：Fab具有高度的异质性（其实主要是由VL和VH决定的，这里不做详细讨论），是识别各种抗原表位的区域（一个完整的Ig分子有两个抗原识别区域，下图画的左边右边各一个！）；而Fc段在各类Ig里面则比较保守，主要是发挥识别抗原以后的效应作用，比如IgM结合抗原之后他的Fc负责激活补体，IgE结合抗原以后他的Fc负责活化肥大细胞。Fab和Fc，一个变化丰富，一个墨守成规，完成Ig的两个重要功能，你们说，Ig分子在结构和功能上是不是完美的矛盾统一体！！！
图1 IgG4模式图 Semin Liver Dis. 2016 Aug;36(3):200-15
图2 各型Ig模式图 IgE和IgM有CH4结构域，没有铰链区 Janeway's immunobiology, 9th edition- IgG4有什么不一样：IgG根据Fc段的细微差别（图1C），又能分为IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。IgG4是最后一个被发现的IgG亚类，只占全部IgG的5%。IgG1-3有个特点，他们的两条轻链和两条重链是完全一样的，因此两个抗原识别区域是一摸一样的。而IgG4就很特殊了，划重点，像图3A里面画的一样，两个IgG4分子可以进行PY交易，互换他们的一条轻链和重链成为杂交种（这叫Fab-arm exchange），这样IgG4的两个抗原识别区域就不是识别的同一种抗原表位了！这是IgG4发挥功能的基础！
- IgG4独特的功能：先甩出结论，然后再一一解释。①不能交联抗原形成大的免疫复合物；②激活补体的能力弱小；③和其他抗体的Fc结合，阻止他们发挥效应。好吧，搞得IgG4好像一无是处似的，暂且理解为IgG4是个抗免疫抗炎的东西吧。人体就是这样，有促炎成分，那就必定有抗炎的成分存在，妙！
- Fab-arm exchange之后发生了什么：现在解释为什么IgG4有以上奇葩功能。①请看图3B，正常情况下，若干个抗原和抗体会“手拉手”形成一个大的免疫复合物（3B中的左侧），而IgG4在经过Fab-arm exchange之后，左右两边识别不同的抗原，因此形成左边这样“手拉手”的免疫复合物要困难得多；②由于IgG4的CH2结构域和IgG1-3不同（其实也就一个氨基酸不一样），造成了IgG4同补体C1q的结合力很低，C1q是补体活化瀑布中的第一个分子，不能结合C1q，自然而然就没有后面的故事了；③另外，IgG4的Fc段非常奇特，它能够结合其他Ig分子的Fc段，使其不能发挥相应的免疫效应。
- 因此IgG4是非常特殊的存在，只能结合抗原，不能引起后续效应，生理条件下和IgG1-3竞争结合抗原，发挥抗炎作用。
- 图3 A. IgG4的Fab-arm exchange过程 Semin Liver Dis. 2016 Aug;36(3):200-15
前面的基础部分着实是太枯燥了，难怪我本科上免疫课总睡觉。下面来看点偏临床的东西。- IgG4抗体介导的自身免疫病：即IgG4-mediated autoimmune diseases，这里的diseases用的是复数形式，可见这是一组疾病！
- 大多数自身抗体介导的自身免疫病，抗体都是IgG1和IgG3亚型的。在1980年左右，第一个IgG4抗体介导的自身免疫病被发现，即天疱疮。到现在为止，一共发现了13种IgG4抗体介导的自身免疫病，不巧的是，有8种都是神经系统的自身免疫病（看下表，原谅我实在懒得做一个中文版的，直接截图了，表中少了一种NF140/186）。
表1 IgG4抗体介导的自身免疫病 Eur J Neurol. 2015 Aug;22(8):1151-61- 这8种疾病中，1种神经肌肉接头病（抗Musk-MG），4种周围神经病（抗NF155，抗NF140/186，抗Contactin1，抗CASPR1，都是和郎飞结相关的蛋白，临床表现为CIDP），3种自免脑（抗LGI1，抗IgLONg5，抗CASPR2），全是神经免疫病房的常客。
- IgG4抗体介导的自身免疫病特别之处：①其实最主要的不同都是由于IgG4本身的奇葩之处决定的。由于IgG4激活补体的能力很弱，和相应的靶抗原结合后主要发挥阻断（Blocking）作用，炎症反应弱，对靶器官的组织结构几乎没有形态学上的破坏，而IgG1/IgG3抗体则是通过激活补体、募集免疫细胞、产生炎症来致病的，对组织有损伤； ②IgG1/IgG3抗体可以交联抗原，导致抗原内化（如抗NMDAR似的NMDAR内化，从而引发抗NMDAR脑炎），IgG4则不能； ③靶抗原的类型有区别：IgG1/IgG3抗体的靶抗原多是受体（如AchR）、离子通道（如AQP4）或多亚基的大蛋白质，而IgG4的靶抗原则通常是与上面的受体、离子通道等大蛋白相耦联的蛋白（如Musk）。还有其他一些区别，详见下表
表2 IgG4和IgG1/IgG3自身免疫病的区别 Ann N Y Acad Sci. 2018 Feb;1413(1):92-103.- 关于治疗上有独特之处：另起一行写这个特点是为了强调！免疫干预疗法是治疗自身免疫病不二选择。但并不是所有免疫干预都适合IgG4抗体介导的自身免疫病。丙种球蛋白（IVIG）对IgG4介导的疾病效果很差！至于原因，看下图展示的IVIG治疗机制（甩个图，不解释了，太复杂），简单讲就是IVIG主要是屏蔽了抗体的致炎作用（补体活化、激活免疫细胞等），但是上面提到了IgG4引发的炎症很弱，所以IVIG对IgG4基本没用。但还好有利妥昔这个神药！一些case report报道IgG4自身免疫病对利妥昔反应比较好，我猜可能是直接减少了抗体的生成吧。所以遇见NF155阳性的CIDP，遇见MUSK阳性的MG，谨慎尝试IVIG，可能会尴尬哦！
图4 IVIG的治疗机制 Nat Rev Neurol. 2015 Feb;11(2):80-9.- Musk阳性的MG是研究最清楚的IgG4介导的自身免疫病：举例介绍Musk-MG。看图说话。Musk，全称muscle specific tyrosine kinase，中文肌肉特异性酪氨酸激酶（主任查房必考题），主要功能是促进突触后膜AchR的丛集，增加AchR的密度。抗Musk-IgG4会封闭Musk的作用，使突触后膜AchR密度下降，引起肌无力。由于AchR密度都下降了，因此补充乙酰胆碱后肌无力改善不明显，所以溴比斯的明治疗效果不好。降低神经肌肉接头处抗Musk-IgG4的浓度是王道，因此血浆置换和利妥昔有效！抗Musk抗体的滴度和疾病的活动度相关，但是抗AchR抗体就不见得了，这点好理解吧，因为Musk-MG的发病很单纯，只和抗体的封闭作用有关。下图非常NB的精炼了各种抗体在MG中的作用。
图5 各种MG相关抗体的作用机制 Nat Rev Dis Primers. 2019 May 2;5(1):30.
- 千万千万不要把IgG4相关疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）和IgG4抗体介导的自身免疫病搞混了！英文就可以看出来，前者是disease，是一种病，后者是diseases，是一大群病，完全两码事，只是名字接近，都和IgG4有点关系而已。
- IgG4-RD是一种全身多器官受累的、免疫介导的、系统性慢性炎症性疾病！很容易与肿瘤、感染和其他慢性炎症相混淆。IgG4-RD有自己独特的病理学特点，即淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎（病理太难了，不懂，一句话跳过），因此在2003年被确立为独立的疾病实体。病因和发病机制很复杂。简单说，就是一种不明的抗原，被B细胞提呈给T细胞，使得T细胞分泌细胞因子TGF-β，IL-1β和IFN-γ，导致纤维化等等。。。
- 可受累的器官：下图非常详细。一般比较多的就是胰腺，涎腺，甲状腺，肝胆，肺，主动脉，腹膜后，再者就是接下来要细说神经系统。
图6 IgG4-RD受累器官 Radiol Clin North Am. 2016 May;54(3):535-51. - 神经系统受累：受累部位发生率，硬脑膜>垂体和垂体柄>周围神经>脑实质>软脑膜，眼眶也是IgG4-RD引起神经系统症状的重要部位。脊髓，背根神经节DRG，臂丛和腰骶丛，以及眼眶外的骨骼肌几乎不受累。
- IgG4-RD肥厚硬脑膜炎（IgG4-RDHP）：重点来了。相信神经科医生应该不陌生。临床上最多见的就是头痛起病，其次还可以有脑神经受累、视觉障碍、无力等等，表3完美总结各种症状的发生率。影像上主要是硬脑膜肥厚，幕上幕下都可以累及，可以是线性的增厚，也可以是结节样团块样的增厚（类似匍匐生长），增强后看得更清楚，下面出图。
表3 IgG4-RD肥厚硬脑膜炎临床表现 JAMA Neurol. 2014 Jun;71(6):785-93.
图7 IgG4-RDHP核磁 ABC.线样增厚强化；DEF，结节样增厚，增厚处T2是低信号；GHI，硬脊膜受累 JAMA Neurol. 2014 Jun;71(6):785-93.
图8 颅底硬膜团块样增厚强化 Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):183-192.
图9 累及海绵窦，类似tolosa-hunt，所以遇到痛性眼肌麻痹的时候多想想，多鉴别一下 Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):183-192. 血清IgG4水平：70%-90%病人的血清IgG4会升高，明显升高提示除CNS外有多器官受累，需要尽可能完善筛查，据说IgG4>135mg/dL时对诊断有87%敏感性和83%特异性。 鉴别诊断：鄙人在天坛参加规培结业考试的时候，病房考试就被提问了肥厚性硬脑膜炎的鉴别诊断，幸亏有所了解，下面这张表给你整全乎了，但是友情提醒，千万别忘了除了感染、炎症、肿瘤之外还有一个特别的，低颅压头痛（也可以硬脑膜强化啊）！
表4 肥厚性硬脑膜炎的鉴别诊断（真懒，不想翻译）Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):183-192. - 诊断和治疗：血中的IgG4升高有一定提示作用，病理诊断是金标准，所以还是尽可能说服病人取病理。治疗上，激素是一线用药，似乎没有统一用法。日本有一个治疗IgG4胰腺炎的专家共识，诱导期的起始激素0.6mg/kg/d，维持4周，之后缓慢减量（持续3-6个月），最后5mg维持3年。有文献说如果神经功能缺损特别严重也可以冲击治疗，之后慢减。激素减量后可加免疫抑制剂（硫唑嘌呤100-200mg/d，骁悉1000mg/d，环磷酰胺100mg/d，均是综述里的用量，具体文献未经本人考证），当然千万别忘了神药利妥昔！
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