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危急值通报率和危急值通报及时率是检验科重要的检验后质量指标，危急值是提示患者生命处于危险/危急状态的检查数据/结果，临床应立即采取紧急适宜的救助措施，危急值项目通常包含但不限于：血钙、血钾、血糖、血气、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、肌钙蛋白，这些是大家熟知的。 图1 我院2019年10月份临床危急值分布（按项目统计） 对于有些危急的血液疾病，如急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia ，APL）；噬血细胞综合征（Hemophagocytic syndrome，HPS）；血栓性血小板减少性紫癜 （thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP），这三类血液疾病共同特点是病情进展迅速，如不能及时诊断，死亡率极高，但如果能及时明确诊断，积极救治，治愈率很高，因此早期发现、早期诊断、第一时间报告危急值显得尤其重要。 本文主要介绍血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及其相关危急值 血栓性血小板减少性紫癜 （TTP），是一种罕见的危及生命的微血管病，其特点是微血管病性溶血性贫血、严重的血小板减少和与弥散性微血管富血小板血栓相关的器官缺血。TTP 患病率仅为 4.5/106，男女比例 1：2，50 岁前为发病高峰。TTP分为先天性/遗传性TTP（阿普肖-舒尔曼综合征），自身免疫性TTP（抗ADAMTS13IgG阳性），获得性TTP。血小板减少、微血管病性溶血性贫血和神经功能损伤（三联征），以及发热和肾脏损害（五联征）是 TTP 的特征。临床上出现典型“五联症”者仅占20%-40%，且多为病程的晚期，而多数患者（60%-80%）仅表现为“三联症”。 图2 TTP与ADAMTS13缺乏症发病年龄及发病机制的关系。根据法国TTP登记处（840名患者）的数据，分别计算出该图中成年/儿童期TTP和获得性、遗传性TTP的比例。这些数据与其他小组在文献中报告的统计数据一致。该图显示100例TTP患者，每个患者用一个符号表示，成年TTP患者占91%，儿童TTP患者占9%。获得性TTP呈蓝色（94.5%），遗传性TTP呈红色（5.5%）。有趣的是，在成年期开始的TTP中，USS（遗传性TTP）的比例很低（2.5%），而在儿童期则高达33%。[1] TTP的历史 1924 年，EliMoschcowitz 在 1 例 16 岁女孩中首次将 TTP 临床描述为致命性血栓微血管病（thromboticmicroangiopathy，TMA）。直到 20 世纪 80-90 年代，TTP 的病因仍然未知，其结果是90%的病例是致命性的。1982 年，血管性血友病因子 （von Willebrand factor，VWF） 的作用首次被怀疑，VWF 是一种多聚体糖蛋白，在血液流速高切变率下对血小板黏附和聚集至关重要。1985 年，1 例死亡的 TTP 患者经组织病理学检查发现内脏血小板微血栓内存在大量 VWF（与纤维蛋白原相比）。经验性血浆置换 （TPE）治疗可显著改善 TTP 预后，使存活率达到 85%。这表明血浆蛋白缺乏能够裂解 VWF多聚体的酶是导致该疾病的原因。1996 年，从人血浆中纯化出一种能够特异性切割 VWF 的新型金属蛋白酶 （VWF-CP for VWFcleaving-protease）。1998 年 ，证实了通过特异性自身抗体导致的先天性或获得性 VWF-CP 严重功能缺陷是 TTP 的原因。2001 年，由于基因克隆方法和蛋白测序分析， VWF-CP 被鉴定为 ADAMTS13，是ADAMTS 蛋白家族的第 13 个成员。自 2001 年以来，针对其他 TMA 患者的多项后续研究表明，ADAMTS13 活性低于 10% 对 TTP 的诊断具有特异性。 分子机制 TTP以小动脉和毛细血管广泛血栓形成为特征，是ADAMTS13 缺乏引起的。ADAMTS13缺陷通常是由ADAMTS13自身抗体引起的，少部分与ADAMTS13 基因突变相关，即遗传性 TTP。组织病理学上，TTP 的变化非常独特：在终末小动脉和毛细血管中广泛存在透明血栓，伴有不同的成纤维细胞浸润和内皮细胞覆盖。血栓最广泛存在于脑（主要是大脑皮质）、心脏、脾脏、胰腺、肾上腺和肾脏中，主要由脱颗粒血小板和血管性血友病因子组成。 ADAMTS13 基因包含 29 个外显子，跨越 9q34染色体 的大约 37 kb，VWF在循环中以一系列二硫键多聚体的形式存在。在高剪切应力条件下，大多聚体对支持血小板聚集至关重要。ADAMTS13 缺乏可减少 VWF 裂解， 从而引起 TTP 的微血管血栓形成。ADAMTS13 降至非常低（< 正常的 10%）的水平时，血管内血小板血栓形成才会发生。在获得性或免疫介导的 TTP 中，抗 ADAMTS13 自身抗体的产生抑制ADAMTS13 蛋白水解活性（中和抗体）或增加 ADAMTS13 清除（非中和抗体）。由于 ADAMTS13 缺陷，VWF 以未裂解的超大型多聚体形式存在，在高剪切环境中与血小板结合。 图3 TTP 病理生理及治疗靶点。A与血小板高度粘附的 vWF 多聚体通常被 ADAMTS13 裂解为更小、粘附性更低的多聚体。B 在 TTP 中，低 ADAMTS13 活性有利于超大型 vWF 多聚体与血小板自发结合，促进聚集、血小板消耗和毛细血管网内微血栓形成。传统治疗包括供应 ADAMTS13 和通过血浆置换 （PEX） 和皮质类固醇去除自身抗体。最近引入了抑制 vWF-血小板相互作用的Caplacizumab 和抑制自身抗体形成的利妥昔单抗治疗免疫介导的 TTP。难治型可用其他免疫抑制剂。脾切除术是最后的治疗手段。[2] 图4 TTP的病理生理学研究。在生理条件下，血管内皮细胞释放的超大VWF多聚体被ADAMTS13以较小的VWF多聚体切割，与血小板粘附性降低。在TTP中，由于缺乏功能性ADAMTS13（先天性缺陷或特异性自身抗体抑制），超大型VWF多聚体被释放到血液中，并自发地与血小板结合，在动脉和毛细血管微血管内形成聚集。VWF-血小板聚集体大到足以形成微血栓，导致组织缺血、血小板消耗和微血管病性溶血性贫血（血涂片上的裂红细胞）。[1] 实验室检查 ①几乎所有患者都存在贫血，1/3患者血红蛋白低于60g/L。 ②通常血小板明显减少，1/2的患者血小板<20×109/L。 ③实验室溶血相关指标异常：网织红细胞计数增多，间接胆红素增高，血清乳酸脱氢酶（LDH）增高。 ④直接抗人球蛋白实验（Coombs试验）通常阴性。 ⑤血涂片上裂红细胞（锯齿状、盔甲状）所占比例增高（平均8.3%）。 ⑥纤维蛋白原水平、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）正常。 ⑦ADAMTS13 活性低于正常混合血浆活性的10%。 ⑧当有器官缺血损伤时可有相应的检验指标升高，如心肌损伤时肌钙蛋白升高，肾脏受累及时可有尿蛋白的增高、病理管型的出现。ADAMTS13 活性减低最重要，下面表格是用于诊断 ADAMTS13 缺陷的评分系统。 表1 ADAMTS13 缺陷预测评分（ Bentley等）[2] 分数 ① 肌酐 > 2.0 mg/dL -11.2 ② 血小板 > 35×109/L -30 ③ D-二聚体 > 4.0 µg/mL -10 ④ 网织红细胞 > 3% +21 ⑤ 间接胆红素 > 1.5 µg/mL +20.5 注：> 30 分, 概率为100%；20–30 分,概率为 40%；< 20 分，概率为 0% 治疗及预后 TTP如果不及时治疗，90% 的患者是致命的，必须早期诊断。采用血浆输注和血浆置换作为治疗，使 TTP 的病死率由 > 90% 降至 10%-20% 。使用新鲜冰冻血浆进行血浆置换仍然是主要的治疗方法，在 70%-90% 的患者中达到缓解 。由于 TTP 在其晚期可能迅速演变，任何延误治疗都会增加不良结局的风险，应避免输注血小板，皮质类固醇和抗血小板药物常被用作初始治疗方案的一部分，尽管尚未对其数值进行大力研究。当患者对血浆置换疗效不满意时，可在治疗方案中增加二线治疗，包括长春新碱、脾切除术、环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢菌素 A。由于 ADAMTS13 的自身抗体抑制剂可引起 TTP，使用免疫抑制分子（如嵌合抗 CD20 单克隆抗体，消耗循环和淋巴组织中的 B 细胞）抑制免疫应答可能是合理的方法。Caplacizumab是治疗TTP最新的药物，可抑制血管性血友病因子多聚体与血小板之间的相互作用。在TTP患者中，与安慰剂组相比caplacizumab治疗与血小板计数更快升高至正常相关，治疗期间TTP相关死亡率、TTP复发或血栓栓塞事件的发生率更低。 [3] 小结 对于一个血小板减少、贫血，特别是伴有神经系统症状、发热的患者，检验医生如果在外周血涂片容易见到裂红细胞而凝血结果PT、APTT又正常时，要想到TTP的可能，就像在外周血片中发现异常早幼粒细胞一样，应第一时间与临床沟通，报告危急，为患者的救治争取宝贵的时间。 参考文献： 1.Berangere S.Joly,Paul Coppo, Agnes Veyradier,Thrombotic thrombocytopenic purpura,BLOOD.2017May 25：2836-2846. 2.Azoulay E,Bauer PR, Mariotte E, Russell L, Knoebl P, Martin-Loeches I, P ne F, Puxty K,Povoa P, Barratt-Due A, Garnacho-Montero J, Wendon J, Munshi L, Benoit D, vonBergwelt-Baildon M, Maggiorini M, Coppo P, Cataland S, Veyradier A, Van de LouwA, . Expert statement on the ICU management of patients with thromboticthrombocytopenic purpura. Intensive Care Med 2019, 45: 1518-1539. 3.Scully M,Cataland SR, Peyvandi F, Coppo P, Kn bl P, Kremer Hovinga JA, Metjian A, de laRubia J, Pavenski K, Callewaert F, Biswas D, De Winter H, Zeldin RK, .Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura.N EnglJ Med. 2019 Jan 24;380(4):335-346. 文：李洪文 |
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