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近日，Dafna Bar-Sagi领导的研究团队在Cancer Research上，发表了一篇题为《Tumor Cell-Derived IL-1β Promotes Desmoplasia and Immune Suppression in Pancreatic Cancer》的文章中，发现了胰腺癌的防御机制，并为这种“最难治疗的”癌症提出了一种新的治疗策略。 RAS基因突变一直是让人头疼的基因突变，因为其在不同肿瘤中的突变频率很高，RAS包括KRAS，NRAS和HRAS。RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSCLC中比较常见，其中在胰腺癌中占比为97.7%。  胰腺导管腺癌（PDA）是一类致命的恶性肿瘤，多数是由KRAS信号通路驱动导致的。纽约大学朗格尼医学中心首席科学家Dafna Bar-Sagi博士，作为最早研究RAS基因突变的科研人员之一，于8日发表的文章中，证明了PDA肿瘤细胞衍生的促炎细胞因子白介素-1β（IL-1β）对于建立促PDA肿瘤生长的微环境至关重要，它通过各种方式降低了肿瘤附近的免疫系统。 最重要的是癌细胞衍生的IL-1β能够帮助激活胰腺星状细胞(PSC)，而激活的PSC能够大量分泌胶原纤维，胶原纤维保护肿瘤免受T细胞的攻击。“这是一堵围绕着肿瘤而建的墙，禁止免疫细胞通行。”该研究的通讯作者Dafna Bar-Sagi这样形容。 Dafna Bar-Sagi表示这堵墙帮助了肿瘤逃避人体自然免疫系统的攻击，使得PD-1的免疫检查点疗法在胰腺癌中全部失败，正如目前临床试验观察到的那样。因为如果免疫细胞不能进入肿瘤，那么PD-1疗法将不会起作用。 Dafna Bar-Sagi团队在基于此次研究中，提出如果使用抗IL-1β药物和PD-1药物联合使用，会不会有效果。研究团队设计了一个小鼠实验，首先，研究人员将一种与TLR4受体结合的配体插入到肿瘤细胞培养，肿瘤细胞便开始产生IL-1β，然后给RAS阳性小鼠使用诺华的canakinumab和PD-1药物，结果发现小鼠肿瘤减少32%。 canakinumb是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β 抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，可靶向抑制肿瘤相关炎症反应并减少免疫抑制，是新型抑制肿瘤炎性反应抑制剂（Tumor-promoting inhibitor, TPI）。2019 ESMO ASIA大会上，诺华公布了canakinumab用于肺癌一线的研究设计方案后，canakinumb从此加入抗肿瘤治疗药物的行列。 宾夕法尼亚大学医学院免疫学助理教授Gregory Beatty虽然并未参与这项研究，但是他表示：“克服胰腺癌免疫抵抗的方法至关重要，IL-1β是一种新型靶标。这项研究不仅适用于胰腺癌，而且可能适用于其他恶性肿瘤。” 目前，除了诺华的canakinumb，还有其它公司都已经拥有了白介素抗体，当然PD-1抗体也不在少数。该研究论文拥有足够的治疗意义，将引燃人们的兴趣。Kwok-Kin Wong这样表示。 胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，具有“难发现、难治疗、易转移”的特点，其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20个月，如果出现转移，生存期不到半年，是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺解剖位置比较深且神经不丰富，即便出现疼痛、上腹部饱胀等不适，由于缺乏典型症状，常会和胃病混淆干扰诊断，因此胰腺癌早期的确诊率不高，一般当增大的肿瘤压迫到了周围神经引起剧烈疼痛时才会被发现，而此时大多已经到了晚期。 尽管胰腺癌治疗手段较多，但由于疾病恶性程度太高，总体疗效并不那么满意，手术治疗死亡率较高且治愈率很低。更糟糕的是，目前临床试验已经证实，常规的免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌几乎无效，多药联合的策略以及CAT-T细胞疗法也在尝试在这一适应症上取得一些进展。 2018年3月，TNK Therapeutics公布了靶向CEA抗原的CAR-T在晚期胰腺癌、肺癌和肠癌中的临床试验结果，结果显示入组的胰腺癌患者7个月时存活，IV期胰腺腺癌患者在经历三次CAR-T HAI后，11个月后，PET扫描中没有发现肝转移的证据。 2018年7月，贝勒医学院在《Cancer Discovery》期刊上发表了其三靶点CAR-T治疗胰腺癌的最新结果，该团队作者在胰腺癌小鼠模型中，展示了T细胞如何通过受体来识别PSCA、TGFβ以及IL4，分析了不同CAR-T细胞胞内的生理活动，包括活化、协同刺激、细胞因子分泌的变化以及如何有选择性地在肿瘤部位产生强有力的抗肿瘤效果。 2018年9月，悉尼新南威尔士大学和加利福尼亚生物医学研究所的研究团队在学术期刊Gut上发布了一项研究进展：新型CAR-T细胞注射到胰腺癌小鼠体内后，能够找到并识别所有的癌细胞，通过表面标记物粘附上它们，随后破坏癌细胞。治疗效果非常显著，所有小鼠的癌细胞完全消失，包括已经扩散到肝脏和肺部的癌细胞。 2019年1月，诺奖得主Padmanee Sharma作为通讯作者发表在PNAS的研究论文中，研究团队发现免疫检查点VISTA可能是有效治疗胰腺癌患者的相关免疫治疗靶点。 2019年4月，2019 AACR年会上，上海吉倍生物技术公司（Genbase）展示了其用于治疗胃癌/胰腺癌和实体瘤的创新药物的研究成果，该公司开发了一种新抗体，在胃癌和胰腺癌中的临床实验中，较稳定，具有相当的亲和力。 2019年7月，由来自休斯顿卫理公会癌症中心的Stephen T.C. Wong博士和德克萨斯大学安德森癌症中心的Samuel Mok博士共同发表在《临床癌症研究》上的一篇研究论文表示，他们开发了一种靶向MFAP 5的单抗，并在卵巢癌和胰腺癌小鼠模型中发现，阻断MFAP5可以提高传统化疗的效果，抑制卵巢癌和胰腺癌的肿瘤生长，并抑制小鼠这两种癌症的进展。 2019年7月，冷泉港实验室（CSHL）在《癌症发现》杂志上发表了一篇文章，描述了在胰腺癌中，可以通过抑制NIX通路，来阻止癌细胞获取能量的方式抑制癌细胞的增殖。 2019年7月，2019 AACR会议上，Marker公司公布了Multi TAA T细胞疗法针对胰腺癌的I/II期临床试验数据，通过对切除肿瘤的相关分析发现，MultiTAA T细胞数量显著增加，注入的Multi TAA 细胞明显浸润扩张，表位广泛扩散，内源性针对其他肿瘤特异性抗原的T细胞明显增多。肿瘤反应性T细胞与临床益处相关。 2019年12月26日，OBI Pharma的ADC药物OBI-999“孤儿药”获得FDA“孤儿药”称号，用于治疗胰腺癌。OBI-999是一种新型、首创（first-in-class）的ADC药物，选择性靶向糖脂抗原Globo H，这是一种在多达15种上皮癌症中表达的抗原。在多种类型肿瘤（胰腺、肺、胃和乳腺）的临床前异种移植动物模型中，OBI-999在各种剂量下均显著缩小了肿瘤体积。在临床前单剂量和重复剂量毒理学研究中，OBI-999的耐受性良好，并显示出良好的安全性。 |
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