跑赢“癌症之王”！新研究揭示运动如何帮助小鼠对抗肿瘤

▎药明康德内容团队编辑 

胰腺导管腺癌（PDA）是胰腺癌的主要类型，也是臭名昭著的“癌症之王”。这种凶险的疾病往往等到确诊时已处于晚期，而且可选择的治疗方法十分有限。由于肿瘤微环境会多方面抑制免疫反应，即便是近年来在治疗其他恶性肿瘤时频频创造奇迹的免疫疗法（如PD-1抑制剂），对付胰腺癌时仍然显得力不从心。

不过，力所能及的运动可以帮助一些癌症患者延长生存期，在临床治疗中增强免疫疗法的效果。

在近期发表于学术期刊Cancer Cell的一篇论文中，纽约大学格罗斯曼医学院（Grossman School of Medicine）的科研人员通过动物实验揭示了“运动抗癌”背后的生物学机制。研究指出，有氧运动可以通过调节全身免疫和肿瘤的免疫应答，抑制胰腺癌肿瘤生长。

研究人员通过胰腺导管腺癌模型小鼠比较了经常锻炼和不锻炼的差别。他们给小鼠设置了专门的迷你电动跑步机，监督一组PDA小鼠定期慢跑：每次半小时、每周5~7天、持续6周；作为对照的另一组，在同样的时间里只是静静待在没打开电源的跑步机上。

虽然运动强度不算大，一段时间后，慢跑的好处在胰腺导管腺癌小鼠身上显现出来：它们体内的肿瘤比对照组更小，肿瘤重量减轻20%~30%。

▲实验小鼠每天在迷你跑步机上慢跑30分钟（图片来源：参考资料[1]）

另一组实验中，当运动搭配免疫药物PD-1抑制剂，研究人员更是惊喜地观察到，原本对PD-1抑制剂“无动于衷”的胰腺肿瘤，对药物治疗产生了更好的反应，肿瘤生长得到了比单一方法更有效的控制。

“患有这种胰腺癌的动物很难对免疫疗法产生反应，而运动以一种成效显著的方式实打实地提高了它们的生存率。”论文第一作者、博士研究生Emma Kurz表示。

▲运动增强了PDA小鼠对免疫检查点抑制剂的反应，减缓肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）

为了找出运动有助于抑制肿瘤生长的原因，研究人员对小鼠肿瘤内的免疫环境展开了分析。他们发现，运动小鼠的肿瘤微环境中，起免疫抑制作用的细胞（主要是髓系抑制性细胞）明显数量减少；而在肿瘤内和肿瘤周围，肿瘤浸润CD8 T细胞的数量则变得更多，这些淋巴细胞能够渗透到肿瘤中，靶向并杀死癌细胞。

运动可以诱导肿瘤内CD8 T细胞增加，这一结果也在人类临床样本中得到了验证。研究人员发现，肿瘤切除手术前经常运动的胰腺导管腺癌患者，他们的肿瘤样本中可以检测到明显更多的浸润性CD8 T细胞，而这部分患者的平均总生存率在观察队列中也是明显更高的。

综合这些结果来看，在对付难治的胰腺癌时，运动可以提供一臂之力，促进免疫细胞对癌细胞的杀伤力。

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看到这里，有人或许会提出一个问题：许多胰腺癌患者已经身体虚弱，无法经常锻炼，怎么办呢？在这项研究中，科学家们也为这个困境找到了一个用药物替代运动的潜在方法。

他们进一步鉴定发现，有氧运动之所以促进免疫应答和CD8 T细胞增加，与白细胞介素IL-15有关。这种细胞因子通常由肌肉在运动过程中释放，可以启动对抗病原体的炎性反应。而在有氧运动后，IL-15调动起了一群具备IL-15受体的CD8 T细胞，最终让这些免疫细胞更充分地渗透进肿瘤。

基于这一机制，研究人员找到了一种IL-15超激动剂，用这种药物代替运动产生的内源IL-15、增加IL-15受体的活性。小鼠的测试结果令人欣喜，用超激动剂治疗那些没有运动的PDA小鼠，可以观察到它们和运动小鼠一样得到了健康改善。而且，IL-15超激动剂与化疗药物或是PD-1抑制剂联合使用，都可以更有效地抑制肿瘤在小鼠体内的生长。

▲该研究示意图：IL-15超激动剂NIZ985治疗可以模拟运动的好处，增加胰腺癌肿瘤对治疗的敏感性（图片来源：参考资料[1]）

总的来说，这些结果不仅在机制上为“运动抗癌”提供了证明，也有望为更多癌症患者带来治疗的希望。研究人员透露，他们已经在计划启动后续的临床试验，一方面希望能通过监督患者进行适量的运动来帮助他们延长生存期，另一方面也将继续测试IL-15超激动剂的作用，为攻克“癌症之王”提供新的治疗策略。

参考资料

[1] Emma Kurz et al., (2022) Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell Doi: https:///10.1016/j.ccell.2022.05.006

[2] How Exercise Helps Mice Fight Pancreatic Cancer. Retrieved July 14, 2022 from https://www./news-opinion/how-exercise-helps-mice-fight-pancreatic-cancer-70134